三维基因组组织机制与影响：从染色质构象到基因调控的新视野

《Nature Genetics》：A call for 3D genomics submissions

《Nature Genetics》联合多家顶级期刊推出“三维基因组组织机制与影响”专题，聚焦单细胞技术、染色质动态与基因调控等前沿领域，邀请研究者共同探索染色质拓扑结构域（TADs）、环挤出（loop extrusion）等机制在细胞命运决定和疾病发生中的核心作用，推动三维基因组学在诊断治疗领域的应用突破。

　　

在生命科学的探索历程中，科学家们始终被一个核心谜题所吸引：长达两米的DNA是如何在直径仅数微米的细胞核内进行精确折叠的？这种折叠是否与基因的调控机制存在本质关联？自25年前染色体构象捕获（3C）技术诞生以来，研究人员便开始尝试将细胞核“由内向外”地翻转过来，以期窥见DNA在三维空间中的组织规律。自此，三维基因组学这一领域便踏上了波澜壮阔的发展征程。

早期，研究方法和技术分辨率有限，人们对基因组三维结构的认识犹如雾里看花。转折点出现在2012年，两项开创性研究首次明确了染色质拓扑结构域（TADs）的存在，揭示基因组在三维空间上被划分成相对独立的调控单元，远非随机排布。这些结构域作为增强子-启动子网络的功能单元，协同调控基因表达程序，并在不同细胞类型和物种间具有一定保守性，其异常与多种疾病的发生密切相关。驱动这些结构形成的关键机制之一，是CTCF和黏连蛋白（cohesin）复合物介导的环挤出（loop extrusion）机制。

尽管取得了长足进步，但诸多根本性问题依然悬而未决。染色质相互作用在活细胞中形成和解离的速度有多快？在不同细胞类型和组织中，是否存在保守的DNA折叠功能模式？这些模式如何决定细胞身份或疾病状态？除了环挤出，转录驱动动力、相分离、染色质张力等其他机制在基因组折叠中各自扮演何种角色？三维基因组结构与基因表达之间是否存在确切的因果关系？这些问题构成了当前三维基因组学领域的核心挑战。

为了集中力量攻克这些难题，《Nature Genetics》联合《Nature Communications》、《Communications Biology》和《Scientific Reports》共同推出了“三维基因组组织的机制与影响”专题论文集。该专题旨在汇集该领域最前沿的研究成果，优先发表那些能够解决三维基因组学界乃至更广泛科学共同体关注的未解问题的杰出投稿。

本研究并非一项具体的原始研究论文，而是《Nature Genetics》编辑部为推介其组织的“三维基因组组织的机制与影响”专题合集所撰写的导言性文章。因此，它本身并未涉及特定的实验材料与方法。文章的核心目的在于勾勒出该专题关注的重点研究方向和技术前沿。它强调，未来有望取得突破的研究将高度依赖于几类关键技术的应用与发展：单细胞分辨率的技术（如最新单细胞Micro-C分辨率已达5 kb）、活细胞成像技术以动态观测染色质互作、整合多组学数据的方法（如空间转录组学、表观基因组学、蛋白质组学），以及用于预测染色质相互作用的深度学习模型等计算生物学方法。这些技术将共同助力于在单分子水平、动态、多维度地解析三维基因组的结构与功能。

专题关注的核心科学问题与预期成果

该专题鼓励投稿围绕以下几个关键方向展开深入探索：

染色质结构域的动态性与异质性

基于单细胞和显微镜的研究已经重新定义了染色质结构域，揭示其在单个细胞中具有高度动态和异质的特性。专题期望获得关于染色质结构域如何随时间演变和重建的见解，包括所涉及的动力学过程。例如，在活细胞中，以单分子分辨率观测染色质相互作用形成或解离的速度，目前由于方法学限制，仅局限于少数基因位点和细胞类型。

三维基因组组织的功能保守性与细胞特性决定

理解DNA折叠在不同细胞类型和组织间是否存在保守的功能模式，以及是什么决定了细胞身份或疾病状态，至关重要。这对于利用DNA折叠特征进行诊断和治疗具有潜在价值。目前，单细胞数据的稀疏性，以及整合空间转录组学、表观基因组学和蛋白质组学等其他模式数据的局限性，使这项努力复杂化。

基因组折叠的多重机制及其相互作用

尽管环挤出及其关键因子是DNA折叠的主要驱动力，但其他机制也被提出，包括转录驱动动力、相分离、染色质张力等。它们可能都扮演了一定角色，但挑战在于解析它们各自的作用，理解不同机制如何相互作用，并确定其在全基因组范围内的普适性。结合活细胞成像的自下而上方法有望阐明这些问题。

染色质相互作用与基因表达的因果关系

理解染色质相互作用和基因表达之间是否存在因果关系是一个关键问题。《Nature Genetics》特别关注那些能深入揭示增强子-启动子通讯调控机制的研究，包括兼容性、特异性、竞争性等方面以及新调控因子的鉴定。更好地理解这些机制对于预测疾病相关变异（通常发生在增强子区域）的效果至关重要。CRISPR技术和大规模平行报告基因分析已支持此目的，但仍缺乏可扩展性，且主要提供细胞群体水平的结果。

基于序列的三维基因组结构预测

一个前沿方向是利用机器学习仅基于DNA序列来预测染色质接触。然而，大多数现有的监督式深度神经网络模型难以预测与训练数据中细胞类型不同的染色质相互作用。尽管少数模型可以进行细胞类型特异性预测，但仍需要大量训练数据，而这些数据并非总能获得。因此，提供更高通用性和准确性的预测模型，能够从DNA序列映射三维结构及其功能，对于推进我们对基因调控和疾病机制的理解至关重要。

该专题的推出，标志着三维基因组学领域经过二十多年的积累，正迈向一个以高分辨率、动态、多功能整合为核心的新阶段。它强调了对基因组三维组织结构的基本机制及其生物学影响进行更深入理解的迫切性和重要性。通过汇集来自单细胞技术、活细胞成像、计算模型和多组学整合等多方面的力量，该领域有望在揭示基因组结构如何编码功能信息这一基本生物学问题方面取得突破性进展。这些进展不仅将深化我们对生命运行规律的认识，更将为理解疾病发生发展、开发新的诊断和治疗策略提供全新的视角和工具。《Nature Genetics》作为该领域的长期支持者和重要记录者，通过此次专题，旨在继续推动这一充满活力的学科不断向前发展，解答困扰科学家们的根本性问题。