《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Discovery of Selective mPGES-1 Inhibitors through Pharmacophore Modeling, Molecular Docking, and Quantum Chemical Analysis
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mPGES-1过表达通过COX/mPGES-1/PGE2通路促进癌症发展，本研究采用基于配体的药效团建模结合虚拟筛选，从ZINC数据库筛选出19334个化合物，经ADME和毒性评估后确定化合物39（ZINC58293998）为最佳候选，其结构通过DFT和分子动力学验证具有稳定结合及抗癌潜力。
Venkatesan Saravanan | M.K. Mohan Maruga Raja | Kathiravan Muthukumaradoss
斯里巴拉吉维迪亚佩斯（Sri Balaji Vidyapeeth）药学院，SBV金奈分校，本地治里607402，印度
摘要
微粒体前列腺素E2合成酶-1（mPGES-1）的过表达在癌症进展中起着重要作用，它是COX/mPGES-1/PGE2通路中的终端酶，通过促进炎症、免疫逃逸和肿瘤增殖来发挥作用。在这项研究中，我们采用了一种基于配体的综合药物设计策略，以筛选出具有潜在抗癌活性的新型选择性mPGES-1抑制剂。我们使用高亲和力配体（IC50 < 50 nM）生成了一个药效团模型，并通过DUD-E诱饵数据集进行了验证，得到了0.88的敏感性和0.95的特异性。对ZINC数据库的虚拟筛选产生了19,334个候选化合物，这些化合物通过Lipinski的五规则进行了筛选，并通过与其mPGES-1的4BPM晶体结构的对接研究进行了优先排序。在顶级候选化合物中，化合物39（ZINC58293998）的分子式为C19H17N5OS，其结构式用SMILES表示为：O=C1C([H])=C(N=C(N([H])/N=C(C([H])([H])[H])\C2=C(C([H])=C3C(N([H])C4=C([H])C([H])=C(C([H])=C4S3)[H])=C2[H])[H])N1[H])C([H])([H])[H]），这为我们了解其化学结构和潜在的相互作用能力提供了线索。该化合物显示出最有利的对接得分（?8.08 kcal/mol）以及稳定的结合相互作用，包括关键残基Arg67和Arg70。ADME分析显示其具有较高的胃肠道吸收率和低毒性，而计算机模拟毒性模型证实其无肝毒性、致突变性和免疫毒性。分子动力学模拟（100 ns）证实了化合物39-mPGES-1复合物的结构稳定性，RMSD波动小，蛋白质-配体结合紧密。密度泛函理论（DFT）计算表明其具有较高的化学反应性和电子捐赠潜力，进一步支持了其生物活性。MM-GBSA结合自由能（?35.70 kcal/mol）和主成分分析将化合物39置于FDA批准药物的物理化学空间内。综上所述，我们的综合计算机模拟方法表明化合物39是一种有前景的选择性mPGES-1抑制剂，值得进一步进行临床前研究，作为潜在的抗癌治疗药物。
引言
癌症的特点是体内异常细胞失控生长和扩散。截至2020年，全球每年约有1930万新病例报告，大约1000万人因此死亡[1]。这些数字由于人口老龄化、生活方式改变和其他风险因素而持续上升。六分之一的女性和近五分之一的男性患有癌症，特别是在北美和西欧，这一比例更高。在印度，每年有约132万新病例报告，80万人因此死亡，导致高死亡率的主要因素包括诊断延迟、基础设施不足和经济困难[2]。最近的科学研究表明，COX-2和mPGES-1在COX/mPGES-1/PGE2通路中的过表达与较低的生存率相关[3]。因此，mPGES-1抑制剂因其在癌症治疗中的靶向作用而受到关注。花生四烯酸是前列腺素生物合成的前体，通过mPGES-1的酶活性转化为前列腺素E2（PGE2），而PGE2是炎症的关键介质，参与了多种与癌症相关的过程，包括炎症、疼痛和发热[4],[5]。mPGES-1在PGE2合成的最后一步中起着关键作用，因为PGE2既参与生理过程也参与病理过程，如组织稳态、免疫反应和炎症。PGE2水平的升高通过促进细胞增殖、血管生成和免疫逃逸来促进肿瘤发生，同时抑制凋亡并加剧炎症。癌症组织中mPGES-1的频繁过表达导致PGE2生成增加，从而支持肿瘤生长和转移[6],[7]。因此，抑制mPGES-1是一种有前景的治疗策略，可以通过降低PGE2水平来发挥镇痛和抗炎作用，从而抑制肿瘤生长。此外，mPGES-1抑制还有助于减轻慢性炎症，进一步降低肿瘤发生、血管生成和转移的风险。此外，mPGES抑制还被用于神经保护研究，帮助帕金森病或阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者。在骨质疏松症或骨折等情况下，mPGES抑制剂被用于治疗骨骼代谢，因为PG生成的变化可能会影响新骨的形成。与广泛抑制COX酶并减少前列腺素合成的非甾体抗炎药（NSAIDs）不同，mPGES-1抑制剂更具有选择性，仅针对PGE2生成的最终步骤。这种选择性可能减少NSAIDs的副作用，如心血管衰竭和胃肠道问题。与其他治疗方法相比，mPGES抑制剂在恶性肿瘤和其他与PGE2相关的疾病（如炎症、疼痛等）的治疗方面具有潜在的优势。我们的研究专注于使用药效团建模技术、虚拟筛选、分子力学和量子化学计算来开发一种新的mPGES抑制剂候选分子[8],[9],[10],[11],[12]。
部分内容摘录
基于配体的药效团建模
为了建立稳健的药效团模型，选择合适的候选化合物至关重要。我们进行了全面的文献回顾，以识别IC50（半最大抑制浓度，即抑制50%酶活性所需的浓度）值低于50 nM的化合物，然后使用MOE药效团建模器对这些化合物进行了分析。这一过程突出了关键特征，如氢键受体和供体、疏水基团、芳香环和π-共轭系统。
药效团模型生成
一个好的基于配体的药效团模型必须使用对目标具有验证活性的最佳候选化合物来构建。我们从各种文献中选取了5种IC50小于50 nm的候选化合物，使用chem-draw软件绘制了它们的结构，并使用Avagadro进行了初步优化。随后将其导入MOE分子操作环境，利用CHARMM力场进行能量最小化，以构建药效团模型。
结论
本研究提出了一种综合的计算机模拟方法，用于识别和评估具有潜在抗癌活性的新型mPGES-1抑制剂。通过基于配体的药效团建模，并通过高敏感性和特异性进行验证，我们成功筛选了ZINC数据库，并发现了有前景的候选化合物。其中，化合物39（ZINC58293998）表现出有利的对接得分、与Arg67和Arg70的关键结合相互作用以及出色的...
作者贡献声明
Venkatesan Saravanan：方法学、研究、数据分析、概念化。
Kathiravan Muthukumaradoss：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、监督。
Mohan Maruga Raja MK：项目管理、方法学、资金获取
数据可用性
本研究使用了来自RCSB蛋白质数据库（PDB ID: 4BPM）的公开数据，相关结构可在ZINC数据库和PubChem数据库中找到。
利益冲突
本研究未收到来自公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文工作的财务利益冲突或个人关系。
致谢
我们感谢SRM药学院、SRM科学技术学院和斯里巴拉吉维迪亚佩斯大学的管理层提供的持续支持和鼓励。同时，我们也感谢D. E. Shaw研究小组和Schr?dinger公司提供了Desmond套件的学术免费版本。
