新型IDH1抑制剂Safusidenib治疗高级别胶质瘤的II期临床试验：疗效与安全性的随机对照研究

《Neuro-Oncology》：CTNI-19. PHASE 2, MULTICENTER, RANDOMIZED CLINICAL STUDY TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF SAFUSIDENIB IN PATIENTS WITH HIGH-GRADE ISOCITRATE DEHYDROGENASE 1 (IDH1)-MUTANT GLIOMA

本研究针对WHO 3-4级IDH1突变型星形细胞瘤患者标准治疗后疾病进展、缺乏有效靶向治疗的临床难题，开展了一项多中心II期随机对照试验，评估口服IDH1抑制剂Safusidenib的疗效与安全性。研究结果显示Safusidenib在前期试验中展现出潜力，该研究旨在为其成为该人群新的标准治疗提供循证依据。

　　

在神经肿瘤领域，异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase, IDH）基因突变的发现重塑了我们对胶质瘤的认识。这类肿瘤好发于较年轻的成年人，其生物学行为和治疗反应与IDH野生型胶质瘤截然不同。尽管世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分级为2级的IDH突变型胶质瘤通常病程相对惰性，但一旦进展为WHO 3级或4级的星形细胞瘤，其临床管理便面临严峻挑战。当前的标准治疗方案——在手术切除后进行放疗或放化疗，并辅以替莫唑胺（temozolomide）辅助化疗——虽然能够带来一段时间的疾病控制，但疾病进展几乎不可避免。一旦复发，后续的挽救性治疗方案效果有限，患者预后极不理想。更关键的是，截至目前，全球范围内尚未有针对WHO 3级或4级IDH突变型胶质瘤的靶向药物获批上市，这构成了该患者群体中一个亟待满足的巨大临床需求。

正是为了应对这一迫切的临床需求，一项聚焦于新型靶向药物的临床研究应运而生，其相关成果在《Neuro-Oncology》上进行了报道。该研究关注的核心是一种名为Safusidenib的新型、强效、口服的突变型IDH1抑制剂。IDH1是细胞代谢过程中的一个关键酶，其发生突变后会产生一种新的功能，即催化生成致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate, 2-HG）。2-HG的异常积累会干扰细胞的正常表观遗传调控，从而驱动肿瘤的发生与发展。因此，抑制突变IDH1酶的活性，降低2-HG水平，被视为治疗IDH突变型胶质瘤的有前景的策略。在先前的一项I期临床试验（NCT030066）中，Safusidenib已经在患有高级别或对比增强的IDH1突变型胶质瘤患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，为后续研究的开展奠定了坚实的基础。

当前这项II期临床试验（NCT053519）的设计旨在更全面、更严谨地评估Safusidenib的疗效和安全性。研究分为两个部分，其中第一部分针对的是复发或进展性疾病的患者，该部分入组已于2023年12月完成。本文摘要重点介绍了研究的第二部分，这部分计划于2025年开始招募患者，其研究主题是在完成标准初始治疗后的维持治疗阶段使用Safusidenib，以期延缓或防止疾病进展。研究计划纳入100名经组织学确诊为IDH1突变的WHO 3级或4级星形细胞瘤的成年患者。这些患者需要满足一个关键条件：在接受活检或手术切除，并完成放疗或放化疗以及至少6个周期的辅助替莫唑胺化疗后，没有出现肿瘤进展的证据。符合条件的研究对象将被以1:1的比例随机分配，接受Safusidenib（250毫克，每日两次）或外观相同的安慰剂治疗，以28天为一个治疗周期。这种随机、双盲、安慰剂对照的设计是临床研究中的金标准，能够最大限度地减少偏倚，科学地评估药物的真实效果。

该研究第二部分的主要终点是通过盲态独立中心审查（blinded independent central review, BICR）评估的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），评估将采用最新的神经肿瘤反应评估（Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO）2.0标准，这确保了疾病进展判断的客观性和准确性。此外，研究还设定了多项次要终点，以全面考察药物的价值，包括客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、缓解持续时间（Duration of Response, DOR）、总生存期（Overall Survival, OS）、至下一次干预的时间（Time to Next Intervention）以及由研究者评估的PFS和安全性/耐受性。这项研究的意义在于，它有望为IDH1突变型高级别胶质瘤的维持治疗提供首个靶向治疗选择。如果结果积极，Safusidenib可能改变目前的临床实践，为这群面临有限治疗选择的患者带来新的希望，显著延长其无进展生存期，并可能最终改善总生存。

本研究采用的核心方法是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验设计。研究队列由来自多个国际医疗中心的、经组织学确诊的IDH1突变型高级别星形细胞瘤患者构成。疗效评估的关键技术是依据RANO 2.0标准进行的盲态独立中心影像学审查。主要监测指标是无进展生存期等临床终点。同时，研究严格遵守临床试验规范，系统性地收集和分析药物的安全性与耐受性数据。

研究结果

研究设计与患者人群

该II期临床试验（NCT053519）分为两个部分。第一部分旨在评估Safusidenib用于复发或进展期IDH1突变型胶质瘤患者的疗效与安全性，并已完成入组。第二部分计划纳入100名已完成标准初始治疗（手术、放疗/放化疗及至少6周期替莫唑胺辅助化疗）且无进展的IDH1突变型WHO 3-4级星形细胞瘤患者，随机接受Safusidenib或安慰剂作为维持治疗。这种设计直接针对当前标准治疗后缺乏有效维持疗法的临床空白。

主要疗效终点：无进展生存期（PFS）

研究预设的主要终点为基于盲态独立中心审查（BICR）采用RANO 2.0标准评估的PFS。虽然摘要未给出具体数据（因第二部分尚未开始），但该终点的选择直接反映了本研究的主要目标：验证Safusidenib作为维持治疗是否能显著延缓疾病的影像学进展，这被认为是此类患者群体当前最关键的临床获益之一。

次要疗效终点

研究设置了包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、至下一次干预的时间以及研究者评估的PFS在内的多项次要终点。这些指标将从不同维度（如肿瘤缩小、生存获益、医疗资源使用等）全面评估Safusidenib的治疗价值。

安全性/耐受性

安全性是评价新药不可或缺的一环。本研究将详细记录和分析治疗期间出现的不良事件，以确定Safusidenib在长期维持治疗中的安全谱和耐受性，这是其能否应用于临床的关键考量因素。

研究结论与讨论

本项II期临床试验的启动，是基于前期I期研究（NCT030066）中Safusidenib在高级别IDH1突变型胶质瘤患者中观察到的 promising activity（前景积极的活性）。研究结论的核心将取决于第二部分维持治疗研究的结果。如果该研究最终能够证实，与安慰剂相比，Safusidenib维持治疗能够显著延长患者的无进展生存期，并且具有良好的安全性和耐受性，那么这将为IDH1突变型高级别星形细胞瘤的治疗格局带来重大变革。

讨论部分会强调，该研究的意义在于其直接应对了WHO 3级和4级IDH突变型星形细胞瘤患者群体中存在的显著未满足的医疗需求。目前，在完成初始标准治疗后，患者处于一种“等待与观察”的状态，缺乏有效的干预手段来预防复发。Safusidenib作为一种口服靶向药物，如果被证明有效，将有望成为这一特定阶段的标准维持治疗方案，填补靶向治疗在该领域的空白。这不仅可能推迟疾病进展时间，改善患者生活质量，还可能通过延缓后续治疗的需要而影响自然病程。此外，该研究采用的严格随机对照设计及其使用RANO 2.0标准进行盲态独立中心评估，将为其结论提供高水平的循证医学证据。总之，这项研究代表了向为IDH突变型高级别胶质瘤患者提供精准靶向疗法迈出的关键一步，其成果备受期待。