Tirabrutinib治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的II期PROSPECT研究：展现高缓解率与可控安全性

《Neuro-Oncology》：CTNI-39. TIRABRUTINIB FOR THE TREATMENT OF RELAPSED OR REFRACTORY PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHOMA: EFFICACY AND SAFETY FROM THE PHASE II PROSPECT STUDY

本研究针对目前欧美地区缺乏获批药物的复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（r/r PCNSL）这一临床难题，开展了Tirabrutinib单药治疗的II期PROSPECT研究。结果显示，患者总体缓解率（ORR）达67%，完全缓解率（CR/CRu）为44%，中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，且安全性可控。该研究为r/r PCNSL患者提供了一种新的有效治疗选择，具有重要的临床意义。

　　

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见但极具侵袭性的非霍金金淋巴瘤，其肿瘤细胞局限于大脑、脑脊液或眼睛。由于血脑屏障的存在，许多常规化疗药物难以有效到达病灶部位，使得PCNSL的治疗充满挑战。对于初次治疗失败后复发或难治性（r/r）的患者而言，情况尤为严峻，可选方案非常有限，预后极差，亟需开发新的有效疗法。在这一背景下，靶向治疗成为了一个充满希望的研究方向。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号通路中的关键分子，在B细胞淋巴瘤的生存和增殖中扮演重要角色。Tirabrutinib是一种具有高选择性的第二代BTK抑制剂，其设计旨在增强对血脑屏障的穿透能力，从而更有效地攻击位于中枢神经系统的淋巴瘤细胞。该药物已在日本、台湾和韩国获批用于治疗PCNSL，但在美国和欧洲尚未获得批准。为了评估Tirabrutinib在欧美人群中的疗效和安全性，研究人员开展了名为PROSPECT的II期临床研究，其结果发表于权威期刊《Neuro-Oncology》上，为这一领域的临床实践带来了新的证据。

本研究主要采用了一项开放标签、单臂的II期临床试验设计。研究纳入了48例经组织学证实的复发或难治性PCNSL患者。所有入组患者每日一次口服480毫克Tirabrutinib单药治疗。研究的首要终点是由独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、最佳总体缓解（BOR）以及安全性。总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）作为探索性终点进行评估。

疗效结果

截至2024年11月1日的数据截止点，中位随访时间为11.5个月。疗效分析显示，Tirabrutinib治疗取得了令人鼓舞的结果。客观缓解率（ORR）达到67%，这意味着超过三分之二的患者肿瘤体积显著缩小。其中，完全缓解率（包括确认的完全缓解[CR]和未确认的完全缓解[CRu]）为44%，部分缓解率（PR）为23%。这表明该药物能够诱导相当比例的患者达到深度缓解。中位至缓解时间（TTR）为1.0个月，提示药物起效迅速。中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，表明疗效能够维持一段时间。在中位无进展生存期（PFS）方面，结果为6.0个月。总生存期（OS）的中位值尚未达到，意味着超过一半的患者在数据截止时仍然存活，需要更长时间的随访来获得最终数据。

安全性结果

在安全性方面，任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率为98%，其中≥3级的严重不良事件发生率为56%。与治疗相关的不良事件（TRAEs）方面，任何级别的TRAEs发生率为75%，≥3级的TRAEs发生率为27%。最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞计数下降（8%）和斑丘疹（6%）。总体而言，大多数不良事件是可控的，表明Tirabrutinib在r/r PCNSL患者中具有可管理的安全性特征。截至数据截止时，仍有27%的患者继续接受治疗。治疗中止的主要原因为疾病进展（54%）和死亡（8%）。

PROSPECT研究结果表明，口服Tirabrutinib单药治疗在复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（r/r PCNSL）患者中表现出显著的抗肿瘤活性和可管理的安全性。高达67%的客观缓解率（ORR）和44%的完全缓解率（CR/CRu），结合9.3个月的中位缓解持续时间（DOR），为目前治疗选择匮乏的r/r PCNSL患者提供了一个新的、有效的潜在治疗选择。该研究成功地验证了第二代BTK抑制剂Tirabrutinib穿透血脑屏障并作用于中枢神经系统淋巴瘤的能力。这些数据有力地支持了Tirabrutinib作为该难治性疾病的一种有前景的靶向疗法，为其在欧美地区的进一步临床开发和 regulatory审批提供了重要的循证医学依据，有望未来改善这部分患者的生存预后。