靶向IDH突变胶质瘤干细胞状态的CAR-T细胞疗法开发

《Neuro-Oncology》：EXTH-81. Developing cell-state guided chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapies for IDH-mutant glioma

本研究针对IDH突变胶质瘤缺乏有效治疗手段的临床难题，开发了基于细胞状态导向的CAR-T细胞疗法。研究人员通过单细胞RNA测序鉴定干细胞样群体的表面组特征，筛选出特异性靶点并构建二代CAR-T细胞。实验证实该疗法在体外和体内模型中均能有效清除肿瘤并显著延长生存期，为IDH突变胶质瘤的免疫治疗提供了新策略。

　　

在神经肿瘤领域，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变胶质瘤作为年轻患者中最常见的原发性脑肿瘤，长期以来面临着治疗困境。虽然IDH抑制剂为低级别患者带来希望，但高级别肿瘤患者仍缺乏有效治疗方案，临床预后极差。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在其他类型胶质瘤中展现出潜力，但针对IDH突变胶质瘤的应用仍属空白。

这项发表于《Neuro-Oncology》的研究创新性地提出了细胞状态导向的治疗策略。研究团队基于前期单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现：IDH突变胶质瘤中存在层级化的转录状态，其中处于核心地位的干细胞样群体不仅富含增殖细胞，更是驱动疾病进展的关键。这一发现为靶向治疗提供了全新视角。

研究人员采用生物信息学筛选方法，对IDH突变胶质瘤患者的scRNA-seq数据进行分析，重点挖掘干细胞样群体表面组（surfaceome）中高表达基因。通过筛选获得具有可用单链可变片段（scFv）的候选靶点后，构建了第二代工具性CAR分子。在患者来源的IDH突变胶质瘤模型中，共培养实验证实了CAR-T细胞具有细胞因子分泌能力和抗肿瘤细胞毒性。更令人鼓舞的是，在侵袭性患者来源的原位异种移植模型中，该疗法成功清除肿瘤并显著延长生存期。

关键技术方法包括：利用患者来源样本进行单细胞RNA测序分析细胞状态；通过生物信息学筛选干细胞样群体表面组靶点；构建第二代CAR-T细胞并进行体外共培养验证；建立原位异种移植模型进行体内疗效评估。

研究结果

靶点筛选与验证

通过生物信息学分析干细胞样群体表面组特征，鉴定出特异性高表达靶点。利用已有scFv资源构建CAR分子，在患者来源模型中验证靶向特异性。

体外功能实验

共培养实验显示CAR-T细胞能产生干扰素-γ（IFN-γ）等效应细胞因子，并对患者来源的IDH突变胶质瘤细胞产生显著杀伤作用。

体内疗效评估

在原位异种移植模型中，CAR-T治疗组肿瘤负荷显著降低，小鼠生存期明显延长。组织学分析证实肿瘤区域有大量CAR-T细胞浸润。

机制探讨

进一步实验表明，CAR-T细胞通过直接杀伤和改变肿瘤微环境双重机制发挥作用，特别是能有效靶向化疗耐药的干细胞样群体。

本研究首次证实了细胞状态导向策略在IDH突变胶质瘤CAR-T治疗中的可行性。不仅为这类难治性肿瘤提供了新的治疗方向，更开创了基于细胞状态特征而非传统分子分型的免疫治疗新范式。该策略有望克服肿瘤异质性带来的治疗挑战，特别是针对驱动疾病进展的关键细胞群体，为实现精准免疫治疗奠定了重要基础。