利用环状四肽从复杂基质中识别多巴胺受体配体

《Analytical Chemistry》：Enabling the Identification of Dopamine Receptor Ligands from Complex Matrices Using a Cyclic Tetrapeptide

G蛋白偶联受体（GPCR）配体鉴定面临基质复杂、化合物不稳定等问题。本研究开发手性环四肽（CP1）结合在线液相色谱-高分辨质谱联用技术，成功从地下水中鉴定β-苯乙胺（DA受体激动剂），并首次发现1-苯基胍（DRD1拮抗剂）及1,3-二苯基胍（DRD1拮抗剂），揭示了环境中有潜在影响人类多巴胺受体活性的生物胺。

　　

G蛋白偶联受体（GPCRs）是36%已批准药物的作用靶点。然而，由于GPCRs本身的不稳定性以及不可避免地需要使用的盐类和洗涤剂，识别其配体仍然十分困难。在这里，我们通过开发一种立体选择性环状四肽（CP1）来克服这些难题，从而能够从复杂的基质中识别多巴胺（DA）受体配体。这种创新策略结合了液相色谱技术，有效降低了基质的复杂性，并通过高质谱分辨率以及可预测的明显质荷比变化，实现了对潜在配体的准确鉴定。研究表明，CP1能够识别配体中的共同结构框架或儿茶酚基团，并且这种识别能力可以通过构象或亚分子修饰进行调节。利用该方法，我们首次在地下水中检测到了β-苯乙胺（β-PEA，一种DA受体的激动剂），并确认了1-苯胍（PG）和1,3-二苯胍（DPG）是DA受体D1（DRD1）的拮抗剂，这引发了人们对这些物质可能对人类多巴胺受体产生不良影响的担忧。本研究表明，寡肽类化合物作为一种新型的气相分子工具，在GPCR配体发现领域具有巨大潜力，能够有效克服传统受体检测方法所面临的诸多限制。