综述：无义介导的mRNA降解：一个参与癌症的关键调控系统

《Cell Communication and Signaling》：Nonsense-mediated mRNA decay: a key regulatory system engaged in cancer

本综述系统阐述了无义介导的mRNA降解（NMD）在癌症中的双重作用：既可通过降解肿瘤抑制基因（TSG）转录本促进肿瘤发生，又能通过清除免疫原性肽抑制肿瘤免疫逃逸。文章详细解析了NMD的EJC依赖性和非依赖性激活机制（），重点探讨了其与选择性剪接（AS）的协同调控（AS-NMD）、肿瘤微环境（TME）互作及免疫调节功能，并展望了基于NMD抑制/绕过策略的癌症治疗新途径。

　　

NMD的生理机制与执行节律

无义介导的mRNA降解（NMD）是真核细胞重要的RNA质量监控通路，通过识别并降解含有早熟终止密码子（PTC）的异常转录本，维持蛋白质组稳定性。其核心机制依赖于翻译终止过程中形成的SURF复合物（SMG1-UPF1-eRF1-eRF3），该复合物通过SMG1介导的UPF1磷酸化激活降解程序。NMD主要通过两种途径执行：经典的EJC依赖性途径要求PTC位于最后一个外显子连接点上游50-55个核苷酸以上，通过下游外显子连接复合物（EJC）招募UPF3B-UPF2复合物激活；而非EJC依赖性途径则针对具有超长3'非翻译区（3'UTR>1000 nt）的转录本，通过破坏eRF1/eRF3的正常招募触发降解（

）。

多样化的NMD底物特征

NMD的靶标具有高度多样性（

），包括：（1）携带PTC的mRNA（如TP53、DMD）；（2）含有上游开放阅读框（uORF）的转录本（如血小板生成素基因）；（3）保留内含子的3'UTR序列；（4）异常多聚腺苷酸化产生的异构体；（5）长链非编码RNA（如SNHG5）。降解效率受PTC与下游内含子距离、起始密码子距离及转录本结构等多因素调控，而某些转录本可通过顺式作用元件或翻译重启机制逃逸NMD监控。

NMD与癌症进展的相互作用

在肿瘤发生过程中，NMD表现出双重角色：过度激活时可降解肿瘤抑制基因（如CDH1、BRCA2）转录本，促进肿瘤生长；功能缺陷时则稳定突变癌基因（如MYC）mRNA，驱动恶性进展。选择性剪接与NMD的耦合（AS-NMD）构成关键调控轴：例如缺氧条件下肿瘤细胞通过剪接重编程逃避CYR61基因的NMD降解，增强血管生成；SRSF2突变导致EZH2基因异常剪接产生PTC异构体，通过AS-NMD限制其蛋白表达。

肿瘤免疫逃逸与微环境调控

NMD通过降解移码突变产生的新抗原编码转录本，显著降低肿瘤免疫原性。在微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤中，高NMD活性与新抗原负荷减少、T细胞浸润降低相关。肿瘤微环境（TME）中IL-6/STAT3信号通路可诱导SMG1表达增强NMD，限制新抗原呈递；而内质网应激通过eIF2α磷酸化抑制NMD，稳定ATF4等应激适应因子促进肿瘤存活。UPF3B与IRE1α的直接互作进一步揭示了NMD与应激信号通路的双向调控网络。

临床转化潜力与治疗策略

基于NMD的 therapeutic 策略主要包括：（1）直接抑制：使用NMDI-1、Amlexanox等小分子抑制剂或UPF1/siRNA阻断核心因子功能；（2）绕过策略：应用ataluren（PTC124）诱导PTC通读或ASO介导的外显子跳跃；（3）联合免疫治疗：NMD抑制可提高肿瘤新抗原暴露，增强PD-1抑制剂疗效。CRISPR基因编辑（如CRISPR-PASS系统）和RNA编辑（ADAR2-Cas13b）技术为纠正致病性PTC提供了精准工具。当前挑战在于提高肿瘤靶向性以避免正常组织毒性，未来需结合多组学分析建立个体化NMD调控图谱。

展望

NMD作为连接RNA代谢与肿瘤生物学的枢纽，其调控网络复杂性为癌症治疗提供了新视角。通过解析肿瘤特异性NMD漏洞，开发时空可控的干预手段，有望实现mRNA层面的精准医疗突破。