局部晚期直肠癌新辅助治疗方案选择新依据：肿瘤位置与风险分层指导放化疗与单纯化疗的精准决策

《BMC Cancer》：Efficacy and safety of neoadjuvant chemoradiotherapy versus chemotherapy alone in locally advanced rectal cancer

本研究针对局部晚期直肠癌(LARC)患者是否可省略放疗以降低毒性同时保持疗效的临床难题，开展了一项回顾性队列研究。比较新辅助放化疗(nCRT)与单纯新辅助化疗(nCT)的疗效与安全性后发现，nCRT组病理完全缓解率(pCR，22.4% vs. 9.2%)和肿瘤退缩分级(TRG)1-2级(59.7% vs. 24.5%)显著更优，尤其对于低位肿瘤(<8cm)和高危（bad-risk）患者，其3年局部区域无复发生存(LRFS)更佳(98.1% vs. 88.0%)，但nCT组腹泻等急性毒性及术后并发症更少。研究提示肿瘤位置与ESMO风险分层可作为个体化选择nCRT或nCT的实用指标，为LARC精准治疗提供了重要循证依据。

　　

在全球范围内，结直肠癌是第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，给医疗卫生系统带来了沉重负担。对于局部晚期直肠癌（LARC），当前的标准治疗方案是新辅助放化疗（nCRT）联合全直肠系膜切除术（TME），这一多模式治疗显著改善了局部控制。然而，远处转移仍然是治疗失败的主要原因，约25-30%的II期或III期直肠癌患者会发生远处转移，这可能是由于对微转移灶的控制不足。此外，放疗带来的毒性反应，如胃肠道和泌尿生殖功能障碍，甚至继发性恶性肿瘤，会严重影响患者的长期生活质量。因此，临床医生和研究者们开始探索能否在特定LARC患者群体中安全地省略放疗，即采用单纯新辅助化疗（nCT）策略，以期在保持疗效的同时，最大程度减少放疗相关毒性。此前的一些临床试验，如中国的CONVERT试验和美国的PROSPECT试验，为nCT策略提供了一定的证据支持，显示其在特定患者中可能不劣于nCRT。然而，这些研究往往排除了高危患者群体（如cT4、cN2或环周切缘阳性等），且部分nCT组患者因疗效不佳而接受了补救性放疗，其结论在真实世界未经选择的LARC人群，尤其是高危患者中的普适性仍需进一步验证。在此背景下，明确哪些LARC患者真正需要从nCRT中获益，而哪些患者可以安全地接受nCT并避免放疗毒性，成为直肠癌个体化治疗决策亟待解决的关键问题。

本研究主要采用了回顾性队列研究的设计方法。研究纳入了2019年1月1日至2023年10月1日期间在辽宁省肿瘤医院接受治疗的380例LARC患者（nCRT组196例，nCT组184例）。关键方法包括：根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南进行风险分层（早期风险、中期风险、高危风险、晚期风险）；依据肿瘤下缘距肛缘的距离进行亚组分析（亚组A：<8cm；亚组B：≥8cm）；评估的主要疗效终点包括病理完全缓解（pCR）、T降期、N降期、肿瘤退缩分级（TRG）以及生存结局（总生存OS、无病生存DFS、局部区域无复发生存LRFS、无远处转移生存DMFS）；安全性评估则依据常见不良事件评价标准（CTCAE）记录治疗相关毒性和术后并发症。

患者特征

本研究共纳入380例符合标准的患者，中位年龄61岁（范围20-76岁）。nCRT组196例（51.6%），nCT组184例（48.4%）。两组患者的基线特征基本均衡，但nCRT组包含了更多的cT4期肿瘤患者和肿瘤位置更低的患者（距肛缘≤5cm者占58.2% vs. 37.0%）。

疗效与安全性

术后病理结果显示，nCRT组在多项疗效指标上均显著优于nCT组。nCRT组的pCR率为22.4%，是nCT组（9.2%）的两倍多。此外，nCRT组的T降期（69.4% vs. 47.8%）、N降期（63.8% vs. 52.7%）以及TRG 1-2级（59.7% vs. 24.5%）的比例也显著更高。多变量分析进一步证实，治疗方式是影响pCR的独立因素，nCRT获得pCR的优势比（HR）为2.941（95% CI 1.594-5.429）。

在安全性方面，两组3-4级治疗相关毒性的发生率相似，肛门括约肌保留率也无显著差异。然而，nCRT组与更高的1-2级骨髓抑制（69.9% vs. 37.0%）、腹泻（54.1% vs. 10.3%）、预防性造口（62.8% vs. 44.6%）、术后肠梗阻（9.2% vs. 1.1%）和术后吻合口狭窄（4.1% vs. 0.5%）发生率相关。nCT组则1-2级肝功能不全发生率更高（53.6% vs. 26.5%）。nCRT组特有的放射性毒性包括放射性直肠炎（32.1%）和放射性皮炎（24.5%）。

中位随访36个月后，生存分析显示nCRT组在局部控制方面具有优势，其局部区域复发（LRR）风险低于nCT组（HR, 0.462, 95% CI, 0.218-0.981）。nCRT组的3年LRFS也显示出更优趋势。然而，两组的3年OS（91.3% vs. 91.4%）、DFS（78.4% vs. 78.6%）和DMFS（81.3% vs. 78.6%）均无统计学差异。

亚组分析

根据肿瘤位置进行亚组分析发现，对于亚组A（肿瘤距肛缘<8cm）的患者，nCRT在pCR、TRG 1-2、T降期等方面均保持显著优势，且其3年LRFS有延长趋势（92.9% vs. 86.0%），但未达统计学意义。OS、DFS、DMFS无差异。

而对于亚组B（肿瘤距肛缘≥8cm）的患者，除nCRT组预防性造口率更高外，两组的病理学疗效和生存结局均无显著差异。

分层分析

根据ESMO风险分层进行分析显示，无论风险类别如何，nCRT组均比nCT组获得更优的病理学反应。一个有趣的发现是，在nCRT组中，高危（bad-risk）类别的患者病理学反应率最高；而在nCT组中，风险类别越高，病理学反应越差。

特别值得注意的是，在高危（bad-risk）患者中，nCRT组展现出显著的局部控制优势，其3年LRFS显著高于nCT组（98.1% vs. 88.0%, HR, 0.164, 95% CI, 0.032-0.845）。尽管nCRT组在3年OS、DFS和DMFS上也显示出更优趋势，但差异未达到统计学意义。

对于中期风险（intermediate-risk）和晚期风险（advanced-risk）类别的患者，两组间的疗效和生存结局均无显著差异。

研究结论与讨论

本研究通过真实世界数据证实，在未经选择的LARC患者中，nCRT相较于nCT能带来更高的pCR率、更好的肿瘤退缩和局部控制，尤其是局部区域无复发生存（LRFS）的获益，尽管这是以更高的急性毒性和术后并发症为代价的。然而，这种更优的局部控制并未转化为无病生存（DFS）或总生存（OS）的显著改善，可能与随访时间尚短或样本量有限有关。

本研究最重要的价值在于通过亚组和分层分析，为LARC的个体化新辅助治疗策略提供了实用指导。研究结果表明，肿瘤位置和ESMO风险类别是关键的决策指标。对于高危（bad-risk）患者或肿瘤位置较低（距肛缘<8cm）的患者，nCRT能够提供显著的局部控制获益，特别是降低局部复发风险，因此应优先考虑包含放疗的方案。而对于肿瘤位置较高（距肛缘≥8cm）的中期风险（intermediate-risk）患者，放疗的获益有限，可以考虑省略放疗，采用nCT策略以规避放疗相关毒性。对于晚期风险（advanced-risk）患者，则可能需要更强效的全身治疗，如全程新辅助治疗（TNT），这已在其他研究中被证实能改善预后。

尽管nCRT伴随更多毒性，但随着放疗技术的进步，如容积旋转调强放疗（VMAT）和调强放疗（IMRT），能够更精准地照射肿瘤并保护周围正常组织，其毒副作用有望进一步降低。此外，对于nCRT后达到临床完全缓解（cCR）的患者，非手术管理（NOM）或局部切除手术也是减少治疗创伤、提高生活质量的可行选择。

本研究的局限性在于其回顾性设计、单中心数据以及两组患者在基线特征（如cT分期和肿瘤位置）上的不完全平衡。需要更长时间随访和更大样本量的前瞻性研究来验证这些发现。

综上所述，本研究发表于《BMC Cancer》，其结论强调，在LARC的治疗决策中，不应一概而论地推荐或摒弃放疗。肿瘤位置（距肛缘是否<8cm）和ESMO风险分层（尤其是是否为高危）可作为临床实践中简便有效的工具，用于识别最可能从nCRT中获益的患者群体，从而实现疗效与生活质量的平衡，推动LARC治疗向更加精准化的方向迈进。