REM睡眠减少通过负向调控前额叶θ振荡导致恐惧过度泛化

《BMC Medicine》：REM sleep reduction leads to fear overgeneralization via negatively modulating prefrontal theta oscillations

本研究针对焦虑相关障碍的核心特征——恐惧过度泛化，系统探讨了睡眠不同阶段的作用机制。研究人员通过分夜睡眠剥夺实验设计，结合多模态神经影像技术，发现快速眼动（REM）睡眠缺失会通过降低前额叶θ振荡，削弱背外侧前额叶皮层（DLPFC）的恐惧调控功能，导致对非威胁刺激的过度恐惧反应。该研究揭示了REM睡眠依赖的神经振荡在情绪记忆精确化处理中的关键作用，为睡眠靶向干预提供了新靶点。

　　

当人们经历创伤事件后，常常会对与原始威胁相似的安全信号也产生恐惧反应，这种现象被称为恐惧过度泛化（fear overgeneralization）。作为焦虑相关障碍的典型特征，其神经机制一直备受关注。睡眠，特别是快速眼动（REM）睡眠阶段，长期以来被认为是情绪记忆处理的关键时期，然而不同睡眠阶段如何影响恐惧泛化过程仍不明确。现有研究甚至出现矛盾结果：有研究发现小睡组比清醒组表现出更强的恐惧泛化，而另一些研究则报道相反结论。这种分歧凸显了厘清睡眠各阶段特异性作用的迫切性。

为解开这一谜题，Di等人发表在《BMC Medicine》的研究采用创新性的实验设计，首次系统揭示了REM睡眠通过前额叶θ振荡精确调控恐惧泛化的神经机制。研究团队通过分夜睡眠剥夺范式，将126名健康参与者随机分为四组：全晚睡眠剥夺组（SD）、前半夜（以非快速眼动睡眠为主）睡眠剥夺组（Early-SD）、后半夜（以REM睡眠为主）睡眠剥夺组（Late-SD）和正常睡眠组（TS）。所有参与者在睡眠干预前完成恐惧条件化训练，随后在干预后24小时（近期测试）和1周后（远期测试）进行恐惧泛化评估。

研究同步采集了行为数据（主观风险评分和客观皮肤电反应SCR）和神经影像数据，并通过高斯宽度参数σ量化恐惧泛化程度。多导睡眠图（PSG）记录了睡眠架构和神经振荡活动，功能磁共振成像（fMRI）则揭示了大脑活动模式。

关键技术方法

研究采用分夜睡眠剥夺范式特异性调控REM与NREM睡眠比例，结合恐惧条件化-泛化实验模型，通过皮肤电反应（SCR）和功能磁共振成像（fMRI）同步记录行为与神经活动。多导睡眠监测（PSG）分析睡眠阶段和θ（4-8 Hz）、δ等振荡功率，支持向量机（SVM）区分泛化程度亚型，中介分析检验神经机制。

睡眠剥夺诱发恐惧过度泛化，REM睡眠具有保护作用

研究发现，睡眠剥夺显著加剧了恐惧过度泛化，而后半夜REM睡眠剥夺组（Late-SD）的泛化程度与全晚睡眠剥夺组（SD）相当，而前半夜NREM睡眠剥夺组（Early-SD）的泛化水平与正常睡眠组（TS）无差异。这表明REM睡眠而非NREM睡眠对抑制恐惧过度泛化至关重要。

线性回归分析显示，REM睡眠百分比与近期恐惧泛化程度呈显著负相关（β=-0.47，p=4.79e-07），而N2、N3睡眠无显著预测作用。支持向量机分类进一步确认REM百分比是区分高、低泛化亚型的最主要特征。在远期测试中，主观与客观泛化指标出现分离，提示意识与非意识恐惧表达可能遵循不同的时间动力学。

REM睡眠调控前额叶皮层在恐惧泛化中的活动

fMRI分析发现，在近期泛化测试中，三组睡眠干预组在泛化刺激（GS）与安全刺激（CS-）对比条件下脑激活存在显著差异。Early-SD组在右侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）、双侧枕中回、舌回等脑区表现出更高激活。其中，右侧DLPFC活动与REM睡眠百分比呈正相关（r=0.43，p=2.05e-06），与SCR σ呈负相关。

功能连接分析显示，正常睡眠组枕叶与DLPFC、角回、舌回连接增强，而睡眠剥夺组连接减弱，表明睡眠剥夺可能破坏泛化相关的大规模脑网络协同。

前额叶θ与δ振荡在REM睡眠中的作用相反

睡眠神经振荡分析揭示了关键机制：REM期θ功率与恐惧泛化程度呈负相关，而δ功率呈正相关。前额叶（F3、F4电极）θ振荡介导了REM睡眠44%的保护效应，δ振荡介导了17%的效应。

研究结论与意义

该研究首次明确揭示了REM睡眠通过前额叶θ振荡精确调控恐惧泛化的双时间进程机制。REM睡眠不足会削弱DLPFC的认知控制功能，导致恐惧反应过度泛化至安全信号。这一发现不仅解释了临床中创伤后应激障碍（PTSD）等患者常见的REM睡眠异常与症状严重度的关联，更重要的是指出了前额叶θ振荡可作为非侵入性神经调控的潜在靶点。研究创新性地采用分夜睡眠剥夺设计，分离了REM与NREM睡眠的功能，为开发针对睡眠结构的精准干预策略提供了理论依据。未来研究可探索通过实时调控睡眠振荡来增强恐惧记忆精确化处理，为焦虑相关障碍的防治开辟新途径。