结节性痒疹中dupilumab与nemolizumab的比较安全性分析：一项间接荟萃分析以辅助临床决策

研究通过间接比较方法，分析度普利尤单抗和奈莫利珠单抗在结节性痒疹（PN）中的安全性，发现两者整体不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）和停药事件（AELTD）无显著差异，但度普利尤单抗结膜炎风险（RR=2.01）和奈莫利珠单抗水肿风险（RR=1.64）显示非显著趋势，受限于稀少事件数据和方法学异质性。

　　

### 中文解读：Dupilumab与Nemolizumab在慢性瘙痒性皮肤病中的安全性间接比较研究#### 背景与目的

慢性瘙痒性皮肤病（如Prurigo nodularis, PN）传统治疗手段有限且存在显著副作用风险，例如长期使用糖皮质激素可能导致皮肤萎缩（34%患者出现）或系统性免疫抑制的肾毒性问题。近年来，靶向IL-4/IL-13通路（Dupilumab）和IL-31受体（Nemolizumab）的生物制剂展现出治疗潜力，但两者在安全性方面的差异尚未明确。本研究旨在通过间接比较方法，综合分析现有临床试验数据，评估两种生物制剂的安全性风险，填补直接头对头试验的空白。#### 研究方法

1. **系统综述与PRISMA框架**：基于PRISMA指南，系统检索PubMed、Embase等数据库的RCT数据（时间范围：数据库建库至2025年3月），纳入标准包括：随机双盲设计、至少报告一种预设安全终点（如不良反应率、严重不良事件率、治疗终止率）。排除标准涵盖非随机设计、数据不完整或重复发表。

2. **数据标准化与间接比较**：

- **时间比例校正**：由于试验持续时间差异（Dupilumab为24周，Nemolizumab为12-24周），通过调整事件发生率（如将短期试验数据投影至24周框架）消除时间偏倚。

- **零事件处理**：采用连续校正法（如添加0.5到零事件单元格）和贝叶斯模型平衡数据稀疏性。

- **风险比（RR）与绝对风险差（ARD）**：计算RR及95%置信区间（CI），同时结合ARD（如SAE的-3.3%至+8.5%）评估临床意义。

3. **敏感性分析**：

- **模型验证**：对比比例风险模型（Cox回归）与非比例风险模型（指数模型）结果，确认时间效应假设的合理性。

- **亚组分析**：剔除短于24周的试验，验证主要结论稳定性。

- **贝叶斯与贝塔二项分布模型**：评估零事件数据对结果的影响，发现传统模型（如Mantel-Haenszel）与贝叶斯方法（置信区间跨度达数个数量级）的局限性。 #### 主要发现

1. **整体安全性**：

- **不良反应（AEs）**：Nemolizumab与Dupilumab的AE风险比（RR）分别为1.10（95% CI:0.97-1.47）和1.17（95% CI:0.96-1.43），均未达统计学显著差异。

- **严重不良事件（SAEs）**：两者RR均接近1（Nemolizumab RR=0.77，CI:0.43-1.39；Dupilumab RR=0.83，CI:0.25-2.76），表明无显著安全性差异。

- **治疗终止率（AELTD）**：Nemolizumab RR=0.80（CI:0.32-1.96），Dupilumab RR=0.42（CI:0.08-2.12），均无统计学差异。 2. **机制特异性事件**：

- **结膜炎（Dupilumab相关）**：RR=2.01（CI:0.29-13.77），但置信区间宽大且未达显著水平，可能与零事件校正方法有关。

- **水肿（Nemolizumab相关）**：RR=1.64（CI:0.52-5.18），提示轻微风险上升，但需结合ard（+1.17%）和NNT（需85人治疗1人发生水肿事件）评估临床意义。 3. **风险异质性**：

- **SAEs**：Nemolizumab试验中，1例SAE事件（如心血管事件）导致RR显著低于1，但置信区间仍覆盖1（如Kwatra 2023试验RR=3.17，但样本量过小）。

- **水肿与结膜炎**：事件率极低（Nemolizumab水肿发生率0.112-0.245/100人周，Dupilumab结膜炎3.89%），置信区间重叠（如水肿RR CI:0.52-5.18），表明风险差异可能为随机波动。 #### 局限性

1. **试验设计异质性**：

- **终点定义**：Dupilumab试验使用“Investigator’s Global Assessment for PN（IGA）”和“Worst Itch Numeric Rating Scale（WI-NRS）”，而Nemolizumab试验采用“Peak Pruritus Numeric Rating Scale（PP-NRS）”和简化IGA标准，可能影响结果可比性。

- **随访时间**：Nemolizumab试验平均随访12-24周，而Dupilumab为24周，长期安全性（如1年以上）数据缺失。 2. **事件严重程度分级缺失**：

- 所有试验均未采用CTCAE分级系统报告事件严重性（如轻度结膜炎与重度水肿的临床意义差异）。

- 零事件校正可能高估风险（如Nemolizumab水肿的贝叶斯置信区间达0.01-102.4），导致结果解读困难。 3. **混杂因素**：

- **基线特征**：Nemolizumab试验患者中女性比例更高（65% vs. Dupilumab的51%），可能影响AE风险（女性RR降低5%）。

- **疾病严重程度**：未分层分析瘙痒评分（WI-NRS vs. PP-NRS）与安全性关联，可能掩盖亚组差异。 #### 临床意义与建议

1. **风险分层管理**：

- **结膜炎风险**：Dupilumab患者需警惕眼科事件（如干眼症或结膜炎），建议用药初期每4周进行眼科检查。

- **水肿风险**：Nemolizumab在心肾疾病患者中可能增加水肿风险，需监测体液潴留（如每日体重变化、下肢水肿）。 2. **疗效与安全的权衡**：

- 两种生物制剂在瘙痒缓解（WI-NRS≥4分改善率：Dupilumab 60% vs. Placebo 18.4%；Nemolizumab 56.3% vs. 20.9%）和皮损清除率上均优于安慰剂，但安全性证据不足以支持直接替代选择。 3. **监测策略优化**：

- **机制特异性监测**：对Dupilumab患者，需重点关注眼表健康（如角膜透明度）；对Nemolizumab患者，需加强循环系统评估（如踝肱指数监测）。

- **长期随访**：建议至少1年跟踪治疗终止率及迟发性SAEs（如感染、血管炎）。 #### 未来研究方向

1. **标准化终点定义**：

- 采用CTCAE 5.1版分级系统，区分事件严重性（如Grade 1-2结膜炎 vs. Grade 3-4水肿）。

- 开发复合终点（如“治疗中断”= Grade 3+事件或需要剂量调整）。 2. **真实世界数据补充**：

- 需验证贝叶斯模型在零事件数据中的适用性，通过真实世界研究（RWS）补充短期试验的长期安全性数据。 3. **生物标志物整合**：

- 结合IL-4/IL-13和IL-31水平进行风险分层（如高IL-31血症患者可能更易发生水肿）。

- 探索联合治疗（如IL-4/IL-13抑制剂与IL-31拮抗剂）的协同或拮抗效应。 4. **试验设计优化**：

- 确保试验周期一致（如均延长至24周以上），并预设机制特异性终点（如Dupilumab的结膜炎发生率、Nemolizumab的液体潴留评估）。 #### 结论

间接比较表明，Dupilumab与Nemolizumab在总体安全性上无显著差异，但需结合机制特异性风险（如Dupilumab的结膜炎趋势、Nemolizumab的水肿风险）制定个体化监测方案。当前证据不足以支持两种药物的临床安全直接替代，未来需通过更严格的头对头试验验证其风险收益比，同时整合生物标志物与长期随访数据以优化风险分层。