慢性疼痛强度的遗传基础与脑结构功能的因果效应研究

《Nature Communications》：Genetic underpinnings and causal effects of brain structure and function on chronic pain intensity

本研究针对慢性疼痛强度(CPI)的遗传与神经机制尚不明确的现状，通过对英国生物样本库(UK Biobank)134,627名白人英国裔个体进行全基因组关联分析(GWAS)，鉴定出6个与CPI相关的遗传位点（含1个新发现）。通过系统分析3924个脑成像衍生表型(IDP)，发现29个基线脑IDP可预测未来CPI，其中13个与CPI存在共享遗传基础，12个介导了遗传因素对CPI的影响。孟德尔随机化(MR)进一步证实三个脑IDP（包括脑结构与功能网络连接）对CPI具有因果效应。这些发现阐明了CPI的遗传架构与神经生物学通路，为疼痛管理提供了新靶点。

　　

慢性疼痛作为全球性的健康挑战，影响着超过20%的人口，其发病率随着社会老龄化进程不断攀升。尽管慢性疼痛对生活质量造成严重负担，但其发病机制尚未完全阐明，特别是疼痛强度这一关键临床指标背后的遗传和神经基础仍不清晰。以往研究多关注特定解剖部位慢性疼痛的易感性，而对疼痛强度的专门研究相对缺乏。虽然脑成像研究提示脑结构与功能改变与慢性疼痛相关，但样本量小、结果不一致等问题阻碍了明确结论的达成。

近日发表在《Nature Communications》上的研究通过整合遗传学与神经影像学大数据，系统揭示了慢性疼痛强度的遗传基础和脑机制。研究团队利用英国生物样本库(UK Biobank)的丰富数据，开展了一项多层次的研究，为理解慢性疼痛的生物学机制提供了新见解。

研究主要采用了以下几种关键技术方法：对134,627名白人英国裔个体进行全基因组关联分析(GWAS)；使用3924个脑成像衍生表型(IDP)进行表型关联分析；通过遗传协方差分析器(GNOVA)和多基因风险评分(PRS)评估遗传相关性；利用结构方程模型(SEM)进行中介分析；采用两样本孟德尔随机化(MR)推断因果关系。所有分析均基于英国生物样本库的数据资源。

GWAS发现慢性疼痛强度的遗传结构

研究人员首先对134,627名个体进行了GWAS分析，鉴定出80个全基因组显著的单核苷酸多态性(SNP)，可归纳为6个独立的基因位点。其中5个位点在三个独立验证数据集（芬兰基因组计划FinnGen、百万退伍军人计划MVP和英国生物样本库）中得到了复制，1个位点(rs2867932)为全新发现。SNP遗传力估计值为0.098，表明约9.8%的CPI变异可由常见遗传变异解释。

功能注释和基因富集分析显示，CPI相关基因在脑组织中显著富集，特别是在与脑结构相关的基因集中，如皮质体积和表面积。gsMap分析进一步表明，大脑在所有组织中与CPI遗传关联最强，强调了中枢神经系统在慢性疼痛中的核心作用。

脑成像表型与慢性疼痛强度的表型关联

研究人员分析了3924个基线脑IDP与随访CPI的关联，发现29个脑IDP与未来CPI显著相关。这些IDP主要包括双侧中央盖、胼胝体下区和岛叶皮质的灰质体积(GMV)，以及与默认模式网络(DMN)相关的内在功能连接。最强的关联出现在右侧中央盖皮质GMV与CPI之间，该区域较小的基线GMV可预测较高的未来CPI。

脑成像表型与慢性疼痛强度的共享遗传基础

通过GNOVA分析，发现15个脑IDP与CPI存在显著的遗传相关性，其中13个可被CPI的多基因风险评分(PRS_CPI)预测。最强的遗传相关性出现在右侧岛叶皮质GMV与CPI之间(r_g = -0.158)。这些结果表明CPI与关键脑结构和功能表型存在共享的遗传影响。

中介分析揭示脑结构介导遗传效应

中介分析显示，12个脑IDP部分介导了PRS_CPI对CPI的遗传效应，主要涉及岛叶和中央盖皮质的GMV、体积和表面积。当使用单个SNP作为自变量时，未发现显著的中介效应，这可能与慢性疼痛的多基因性质有关。

孟德尔随机化证实因果关系

两样本MR分析发现三个脑IDP对CPI具有显著的因果效应：右侧额上回表面积减少、右侧岛叶体积减小以及运动网络与中央执行网络间功能连接性降低均可导致CPI升高。这些因果关系得到了多种MR方法的一致性支持。

研究结论与意义

这项研究首次系统揭示了慢性疼痛强度的遗传架构和神经生物学通路。发现的一个新遗传位点扩展了对CPI遗传基础的认识；29个预测性脑IDP的鉴定为疼痛强度的早期预测提供了生物标志物；共享遗传基础和中介效应的证实阐明了"基因-脑-疼痛强度"的通路机制；MR分析提供的因果证据强调了脑结构和功能在慢性疼痛发生发展中的重要作用。

研究结果不仅深化了对慢性疼痛生物学机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了方向。针对已识别的脑区和网络连接的干预措施，可能为慢性疼痛患者带来更有效的治疗方法。此外，研究建立的综合分析框架为探索其他复杂性状的基因-脑-行为通路提供了范例。

研究的局限性包括使用24小时内最严重疼痛强度可能无法完全代表慢性疼痛强度、未按疼痛部位分层分析、样本仅限于白人英国裔人群等。未来需要在更多样化的人群中进行验证，并进一步探索特定疼痛类型的特异机制。

总之，该研究通过多组学数据整合分析，揭示了慢性疼痛强度的遗传基础和脑机制，为理解疼痛生物学、开发新的治疗策略提供了重要科学依据。