基于质量源于设计（QbD）框架的临床与转化研究质量提升方案：一项增强型项目实施与评估协议

《Journal of Clinical and Translational Science》：Protocol for Applying an Enhanced Quality-by-Design Program Across the Translational Science Spectrum

本文针对临床与转化研究中因未预见的操作性问题（如人员配备不足、招募效率低下）导致研究延迟或终止的挑战，介绍了南加州临床与转化科学研究所（SC CTSI）开发并实施的一项增强型质量源于设计（QbD）项目。该项目整合了QbD设计工作室、项目管理和团队科学支持三大核心要素，旨在通过前瞻性风险识别与缓解策略，提高研究质量和效率。初步结果显示，该方案可行且受到研究者认可，参与研究的按时完成率呈现改善趋势。此项工作为广泛实施QbD以优化临床研究流程提供了重要实践蓝图。

　　

在生物医学研究领域，将实验室的突破性发现转化为能够改善患者诊疗和公共健康的实际应用，是一个复杂且充满挑战的过程。这个被称为“转化”的旅程中，临床研究是关键一环。然而，许多临床研究项目在启动后常常遭遇意想不到的阻碍——可能是招募不到足够的参与者，也可能是关键的研究物资未能及时到位，或是研究团队内部协作出现摩擦。这些问题轻则导致研究延期，增加成本；重则迫使研究提前终止，使得前期投入的大量资金、研究人员的心血以及参与者所承担的风险付诸东流，最终无法回答最初设定的科学问题。尽管存在支持严谨科研设计的资源，但对于如何系统性地预见并解决这些可能影响研究顺利进行的“后勤”问题，现有的支持仍显不足。

为了应对这一长期挑战，南加州临床与转化科学研究所（SC CTSI）的研究团队从其他行业汲取灵感，开发并实施了一套基于“质量源于设计（Quality by Design, QbD）”原则的增强型支持项目。QbD最初应用于制造业，旨在通过将质量管控前置到设计和规划阶段，而非依赖最终产品的检验，来减少错误和浪费。将其理念引入临床研究后，“质量”被定义为“不存在影响试验参与者安全或试验结果可信度的错误”。QbD的核心在于主动将质量构建到研究的科学和操作设计中，通过跨职能团队的深入讨论，在研究启动前识别关键质量因素（Critical to Quality Factors）和相关风险，并制定相应的缓解策略。

这项名为《Protocol for Applying an Enhanced Quality-by-Design Program Across the Translational Science Spectrum》的研究方案，详细阐述了该项目的构成、实施步骤以及评估计划，旨在探究将QbD框架，辅以项目管理和团队科学支持，是否能有效提高临床与转化研究的质量和完成效率。该论文已发表于《Journal of Clinical and Translational Science》。

为开展此项研究，作者团队主要采用了以下关键方法：首先，基于临床与转化科学奖项（Clinical and Translational Science Awards, CTSA）网络的资源进行项目开发，明确项目目标并整合QbD工具。其次，设立专门的QbD专员（QbD Specialist）角色，负责项目管理、协调设计工作室（Design Studio）和进行月度进度跟踪。核心干预是组织虚拟的QbD设计工作室，邀请涵盖生物统计、法规、招募、团队科学等多领域的专家（包括患者代表）组成顾问团，基于研究方案草案进行风险识别讨论。最后，采用混合方法（定量与定性结合）进行持续的项目评估，收集包括研究者感知价值、研究完成情况（如按时完成率、无成本延期No-Cost Extension请求）、里程碑达成情况以及长期影响力（如论文发表、后续资助）等多维度数据，以全面评估项目的实施效果和影响。

Program Development

项目开发始于2019年，团队在接受临床与转化科学倡议组织（CTTI）的QbD培训后，设定了明确目标：通过增强的QbD方法提高研究质量与效率，目标是使至少80%的研究按时完成（对比实施前58%的按时完成率）。项目主要支持通过SC CTSI三种资助机制（试点基金Pilot Grants、导师职业发展计划Mentored Career Development Program、卫生系统创新奖Health System Innovation Awards）获得资助的研究项目。团队收集并定制了包括会议议程、研究项目计划模板等在内的QbD资源。

Program Management

项目管理的核心是QbD专员，该职位需要具备项目管理、会议协调等技能，并接受系统培训。项目运营成本主要通过该专员的部分工时（0.25 FTE）以及内部专家的无偿贡献来覆盖，具有成本效益。

QbD Process for Participating Studies

参与研究的QbD流程包括几个关键步骤。首先，在资助通知后两周内，QbD专员与主要研究者（PI）举行介绍会，概述QbD框架并协助组建专家顾问团。随后，在PI提交研究方案草案后，召开虚拟的“设计工作室”会议。

会议围绕CTTI的QbD关键质量因素原则文档进行，顾问团与研究团队共同讨论，识别前3-5项主要风险并制定缓解策略（例如，针对虚拟群组访视的技术障碍提供提前技术支持）。设计工作室后，QbD专员通过月度检查点跟踪研究进展 against milestones（里程碑），协助解决问题，并在研究结束时收集结果数据。

Evaluation Plan

评估计划采用混合方法，持续六年。评估内容包括实施程度（如各组件接收情况）、研究者满意度（通过访谈）、定量指标（如按时完成率、论文发表情况）以及跨研究识别的常见风险类型。评估也关注潜在偏见的控制措施。

Dissemination Plan

传播计划包括通过科学出版物、会议报告、新闻文章以及向Trial Innovation Network工具箱提交资料等方式分享项目成果和工具包。

RESULTS

截至2025年9月，项目已为28项研究完成了设计工作室。绝大多数（92.8%）的PI认为设计工作室有帮助。在已完成的5项研究中，60%按时完成，40%申请了无成本延期（NCE），其平均延期时长（3.4个月）较历史对照组（4.9个月）缩短了44%。对活跃研究的初步分析显示，大多数研究达到了其时间点上预期里程碑的50%以上。对已完成研究的PI访谈表明，QbD经验有助于更审慎地进行研究规划和风险规避，但部分PI建议在项目启动初期举行设计工作室并加强持续跟进。

DISCUSSION

该研究方案通过详述增强型QbD项目的设计、实施与评估，将有助于深入理解QbD对研究成功的影响。讨论部分指出，QbD方法可能因增加前期工作而限制其广泛采用，但其目标是通过预防错误来节省后期成本。未来研究应致力于识别最能从QbD中获益的研究类型和场景，以及最具价值的项目组件，以便在资源有限的情况下最大化QbD的效益。该项目的详细发现和配套工具包将为其他机构有效实施QbD提供重要参考。

综上所述，这项研究不仅展示了一个结构化的、可操作的QbD项目实施框架，还通过严谨的评估计划为其有效性和推广价值提供了证据基础。它代表了在转化研究谱系中系统化嵌入质量理念的重要一步，有望通过提高单个研究的成功概率，最终加速科学发现向改善人类健康的转化。