铜催化不对称B-H插入反应构建氮、硼、碳连续手性中心新策略

《Nature Communications》：Catalytic asymmetric constructions of nitrogen, boron and carbon continuous stereogenic centers

本刊推荐：宋秋玲团队针对连续杂原子手性中心构建难题，开发了铜催化不对称B-H插入反应新方法。该研究利用环状胺硼烷与重氮化合物为底物，成功构建了含氮、硼、碳的连续立体中心，实现了高非对映和对映选择性控制，并通过动力学拆分和DFT计算阐明了反应机理，为手性分子合成提供了新范式。

　　

在合成化学领域，精确构建分子手性是一个长期存在的科学挑战。虽然对映选择性组装连续碳立体中心的方法已经相当丰富，但建立富含连续杂原子手性中心的途径却鲜有关注，仍然是一个巨大的挑战。在主族元素中，氮和硼是控制其手性最棘手的原子。

手性分子或光学纯化合物在有机合成、药物研发、生物医学和功能材料等领域发挥着至关重要的作用。由于两个对映体在生理活性和光电性质上存在显著差异，开发催化不对称合成策略已成为有机化学的重要进展。随着现代合成化学的发展，不对称合成的研究已经扩展到碳中心手性之外，现在还包括其他杂原子中心手性以及单重和多重连续手性中心的探索。

构建连续碳立体中心或邻位碳-碳手性中心的报道相对丰富且发展成熟，而构建邻位碳-杂原子手性中心仍处于起步阶段。更重要的是，邻位杂原子-杂原子或连续碳-杂原子-杂原子立体中心的构建尚未见报道。

在杂原子立体中心家族中，氮立体中心的构建非常具有挑战性，因为由于两个氮对映体之间的反转势垒相对较低，它倾向于快速外消旋化。在这方面，手性氮立体中心通常涉及N-中心季铵盐或胺N-氧化物、N-中心金属或刚性骨架的三级胺。手性氮立体中心偶尔可以在一些产物、药物分子以及手性催化剂中发现。

铜催化不对称插入反应是有机合成中构建C-B键最重要的转化之一。福建师范大学和福州大学的宋秋玲教授团队报道了一种通过不对称B-H插入反应从环状胺硼烷和重氮化合物合成棘手的连续杂原子立体中心的方案。该方案与多种胺硼烷和重氮化合物兼容，表现出高非对映和对映选择性。

机理研究揭示了转化中涉及有意义的动力学拆分途径，DFT计算阐明了立体选择性和非对映选择性的起源。研究人员通过条件优化发现，使用CuTc（10 mol%）、L1（11 mol%）和KBArF（10 mol%）在DCM（二氯甲烷）中于-70°C反应48小时是最佳条件。该方法适用于多种对称和不对称二芳基重氮甲烷，以良好至优异的产率和高达98%的对映选择性获得目标产物。

该策略也适用于其他取代的胺硼烷。当在Ar¹环上引入-OMe、-Me、-Cl和-F基团时，底物都是该插入反应的良好候选者，连续碳-双杂原子立体中心以良好至优异的产率和对映选择性顺利获得。当使用R取代基代替氮原子上的'Bu基团时，不出所料，连续碳-双杂原子立体中心以良好的产率和对映选择性观察到，且非对映选择性增强。

基于观察，研究人员推测该反应可能对外消旋胺硼烷进行动力学拆分。通过将胺硼烷1的量减少，使其与重氮化合物2的比例为2:1，实现了胺硼烷的动力学拆分。该策略产生了仅具有一个氮立体中心（未反应的起始原料）的化合物，以及具有连续杂原子立体中心的化合物。

为了揭示动力学拆分的反应过程，研究人员进行了以下实验。首先，当胺硼烷1a和重氮化合物2a的比例为2:1时，回收的1a-1和产物3a的对映选择性随时间变化的曲线表明该反应是动力学拆分过程。然后，为了理解动力学拆分的过程，进一步说明了1a和2a比例对3a和1a-1的ee值和产率的影响。

为了深入了解氢转移过程的途径，制备了氘代胺硼烷（1a-d₃）。在标准条件下，硼上的一个氘原子被转移到硼/氮邻位立体中心的α-碳上，得到产物3a-d₃。通过动力学拆分获得的手性胺硼烷1a-1可用作手性转移氢化试剂，用于还原酮和胺。虽然对映选择性不高，但这表明这将是一类有用且有价值的手性胺硼烷，具有以前未报道过的手性N立体中心。

为了解释反应中立体选择性的起源以及配体L1的优异选择性，研究人员总结了配体L1-L6的共同结构特征，构建了模型配体L3，并通过DFT计算研究了L3和L1在反应中不对称氢转移步骤。相应的过渡态对（R）-TS-L3和（S）-TS-L3显示，能量计算表明通过（R）-TS-L3的途径具有较低的活化自由能垒，（S）-TS-L3高出1.0 kcal/mol（在203.15 K）。

通过IGMH（独立梯度模型基于Hirshfeld分区）分析研究了两个过渡态，以可视化非共价相互作用如何影响反应选择性。IGMH分析结果表明，对称重氮化合物2a在（R）-TS-L3中的一个芳香基团与胺硼烷1a的芳香基团有效重叠，形成明显的π-π相互作用，这被推测为反应立体选择性的一个来源。

为了更好量化过渡态中的立体选择性因素，研究人员对涉及L3配体的两个过渡态进行了畸变-相互作用分析。分析表明，虽然（R）-TS-L3过渡态结构在畸变能方面显示出轻微的劣势（+0.3 kcal/mol），但在相互作用能方面表现出显著优势（-0.7 kcal/mol）。该DI分析进一步证实了IGMH分析的结果，确认底物之间的π-π相互作用是有利于R构型产物形成的关键。

随后，在L3配体催化模型的基础上，研究人员进一步研究了涉及配体L1的反应过渡态，以合理解释其相对较高的立体选择性并为未来配体优化提供指导。如图6所示，配体L1的不对称氢转移过渡态是（R）-TS-L1和（S）-TS-L1，计算的能量差为1.9 kcal/mol，略高于相应的实验值1.3 kcal/mol（91% ee，203K）。考虑到L1和L3之间的主要结构差异在于两个朝外的芳香取代基，研究人员推断它们对π-π相互作用能的影响最小。因此，直接采用DI分析进行进一步研究。计算表明，与涉及配体L3的过渡态相比，主要差异在于重氮化合物在（S）-TS-L1中的畸变相对于（R）-TS-L1显著增加。这导致L1催化的氢化物转移的R构型过渡态在相互作用能（-1.6 kcal/mol）和畸变能（-1.5 kcal/mol）方面都具有显著优势。

比较L3和L1配体的过渡态结构和DI分析结果，研究人员提出对称重氮化合物中的芳香基团与胺硼烷中的芳香基团之间的弱相互作用是导致反应中立体选择性趋势的关键因素之一。同时，配体L1的优异选择性可能是由于其庞大取代基与胺硼烷中取代基之间的大空间位阻，导致过渡态中铜卡宾片段进一步畸变，从而增加了过渡态之间的活化能差。

关键实验技术

本研究主要运用了铜催化不对称合成、手性高效液相色谱（HPLC）分析、动力学拆分实验、氘代标记实验以及密度泛函理论（DFT）计算。研究人员通过条件优化确定了最佳催化体系，利用手性HPLC测定对映体过量（ee）和非对映体比率（dr），通过动力学拆分获得手性胺硼烷，并利用DFT计算在PBE0-D3(BJ)/def2-TZVP/SMD(DCM)//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP/SMD(DCM)理论水平上阐明了反应机理和立体选择性起源。

研究结果

反应条件优化

以胺硼烷1a和重氮化合物2a为模型底物，在铜催化下进行反应优化。评估了六种BOX（双恶唑啉）配体（L1-L6），发现配体L1在效率和立体选择性方面均表现优异。添加剂KBArF对提高反应效率至关重要，温度升高会降低对映选择性。使用Cu(MeCN)₄PF₆作为催化剂代替CuTc，在无添加剂条件下也获得了良好的产率和对映选择性。

底物适用范围研究

对于对称重氮化合物2与胺硼烷1a的插入反应，在二芳基重氮甲烷的对位具有-OMe（2b）、-Me（2c）和-F（2d）取代基的底物均能获得良好至优异的产率和高对映选择性（3b-3d）。间位取代底物（2e和2f）也具有良好的兼容性（3e-3f）。对于非对称二芳基重氮甲烷，包括-CN、-NO₂、-OMe等对位取代基均能良好耐受，得到产物3h、3i、3j，产率70-90%，ee值92-95%。当Ar²和Ar³环上分别带有给电子基团（OMe、OBn、Me、二醚）和吸电子基团（F、Cl、Br、CN、SO₂Me、COOEt、CONMe₂、OCF₃、CF₃和NO₂）时，所有底物均表现出良好的反应性，相应产物（3k-3aa）以良好产率和高对映选择性获得。

该策略也适用于其他取代的胺硼烷。当在Ar¹环上引入-OMe、-Me、-Cl和-F基团时，连续碳-双杂原子立体中心以良好至优异的产率和对映选择性顺利获得（3ab-3ae）。当使用R取代基代替氮原子上的'Bu基团时，连续碳-双杂原子立体中心以良好的产率和对映选择性观察到，且非对映选择性增强（3af-3aj）。含有游离羟基的底物也与标准条件兼容，未发现O-H键插入（3ai）。六元环状胺硼烷化合物（n=2）也适用于该插入反应，得到相应目标产物3ak，但对映选择性较低。

动力学拆分研究

当将胺硼烷1的量减少，使其与重氮化合物2的比例为2:1时，实现了胺硼烷的动力学拆分。模型底物1a提供了具有优异对映选择性和产率的产物3a，回收的手性胺硼烷（1a-1）也具有良好的对映选择性（90% ee）和优异的回收率（46%）。rac-1l的动力学拆分完成，得到所需产物3al，产率40%，ee值90%，回收的手性胺硼烷1l-1产率44%，ee值82%。使用单取代底物（带MeO或F基团）时，回收的手性胺硼烷均获得良好的对映选择性（1m-1和1n-1）。

机理研究

动力学实验表明该反应是动力学拆分过程。比例实验进一步阐明了1a和2a比例对ee值和产率的影响。氘代标记实验证实了氢转移过程。回收的手性胺硼烷1a-1可作为手性转移氢化试剂用于酮和胺的还原。产物3o可进行Negishi偶联进一步芳基化和烷基化（6和7），且对映纯度保持高度保留。

DFT计算研究

DFT计算揭示了立体选择性的起源。对于模型配体L3，（R）-TS-L3途径的活化自由能垒较低，（S）-TS-L3高出1.0 kcal/mol。IGMH分析显示（R）-TS-L3中存在明显的π-π相互作用。DI分析表明（R）-TS-L3在相互作用能方面具有显著优势（-0.7 kcal/mol）。对于配体L1，计算的能量差为1.9 kcal/mol。（S）-TS-L1中重氮化合物的畸变显著增加，导致L1催化的R构型过渡态在相互作用能（-1.6 kcal/mol）和畸变能（-1.5 kcal/mol）方面均具优势。配体L1的优异选择性归因于其庞大取代基与胺硼烷取代基之间的空间位阻，导致铜卡宾片段进一步畸变。

研究结论与意义

宋秋玲团队成功开发了铜催化不对称B-H键插入反应，从易得的胺硼烷和重氮化合物组装连续三原子（B、N、C）立体中心、邻位双杂原子（B和N）立体中心以及氮立体中心。这代表了成功构建涉及不同类型原子的三个连续手性中心，从而扩展了手性化合物的多样性。机理实验证明其通过动力学拆分过程进行，DFT计算解释了立体选择性和非对映选择性的起源。该研究为合成具有连续杂原子手性中心的化合物提供了高效、高选择性的新方法，对手性药物、手性材料等领域的发展具有重要意义。研究成果发表于《Nature Communications》期刊，为手性合成化学开辟了新方向。