68Ga-NODAGA-EXENDIN-4 PET/CT在检测或排除隐匿性散发性胰岛素瘤中的应用

《Clinical Nuclear Medicine》：68Ga-NODAGA-EXENDIN-4 PET/CT in the Detection or the Exclusion of Occult Sporadic Insulinomas

功能性低血糖|胰岛素瘤|68Ga-NODAGA-Exendin-4 PET/CT|诊断准确性|术中超声引导|生长抑素受体显像

　　在医学领域，胰岛素瘤作为一种常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NET），其诊断与定位一直面临挑战。尽管现有的影像学手段，如增强CT（ceCT）、正电子发射断层扫描（PET）结合生长抑素受体（SR）配体、磁共振成像（MRI）以及内镜超声（EUS），常常无法明确识别病变，但近年来，GLP1受体放射性配体的应用显示出更高的特异性。其中，一项多中心试验表明，使用68Ga-NODAGA-Exendin-4（EX）的PET/CT在检测良性胰岛素瘤方面具有优越性。

为了进一步验证EX-PET/CT在胰岛素瘤诊断中的实际效果，本研究在44名疑似患有散发性胰岛素瘤的患者中进行了50次EX-PET/CT检查。这些患者均基于生化指标和临床症状怀疑存在胰岛素瘤，但之前的影像学检查未能明确发现病变。研究采用的综合参考标准是基于术后病理检查或随访数据（从EX-PET/CT后6至45个月），以判断影像结果的准确性。

研究结果显示，EX-PET/CT的阳性检出率为62%（31/50），且无任何模棱两可的影像结果。所有阳性EX-PET/CT结果均通过29例EX引导的切除术得到确认，阳性预测值（PPV）达到了100%。此外，在14次阴性EX-PET/CT中，有12名患者在随访期间被排除了胰岛素瘤的诊断，而有5名患者的胰岛素瘤仍无法确定。EX-PET/CT在使用抗低血糖药物或年轻患者中的表现也相当良好，表明其具有广泛的适用性。值得注意的是，研究中未观察到任何额外的胰外异常EX病灶，因此EX-PET/CT的扫描范围覆盖上腹部已足够。仅有一名患者在EX注射后出现症状性低血糖，但这种情况在后续通过给予30%葡萄糖后迅速缓解。

胰岛素瘤的诊断通常依赖于生化指标（如不适当的高胰岛素和C肽浓度）与临床表现（如空腹测试中自发的低血糖发作）之间的关联，同时排除其他可能引起低血糖的原因。治疗方法主要包括手术切除，如胰腺部分切除或胰岛细胞剜除，或者近年来引入的由内镜超声引导的射频消融。由于胰岛素瘤体积小且位置隐蔽，传统非侵入性影像学方法常常漏诊，MRI的敏感性范围在56%至90%之间，而ceCT的敏感性则在44%至74%之间。

相比之下，内镜超声（EUS）的敏感性较高（70%–100%），但其在胰腺尾部的探索存在难度，且依赖于操作者的经验。另一种侵入性方法是选择性动脉钙刺激试验结合肝静脉采样（SACST），虽然对定位病变具有较高的敏感性，但其具有显著的并发症风险，设备可及性差，且操作依赖性强。

非侵入性分子影像学在NET领域的应用已取得长足进展，特别是PET技术。生长抑素受体（SR）在胰腺NET中通常过度表达，因此SR-PET在检测胰岛素瘤方面表现优于传统的SR-显像和SPECT/CT。然而，SR-PET在检测良性胰岛素瘤方面效果不如其他类型的胰腺NET，这是由于SSTR2和SSTR5的表达密度较低。

因此，针对胰岛素瘤的术前定位仍然具有挑战性，需要更敏感和特异的非侵入性影像学方法。GLP1受体（GLP1-R）存在于胰岛细胞上，良性胰岛素瘤表现出GLP1-R的过度表达，其发生率超过90%，且表达密度是正常胰岛细胞的五倍。因此，GLP1-R的激动剂被用于体内成像，首先使用exendin-3，然后是exendin-4，后者是一种天然稳定的激动剂。这些激动剂被用于GLP1-R的显像，标记为99mTc或111In，之后发展为使用68Ga作为放射性核素的GLP1-R PET，显示出比GLP1-R显像和传统影像学方法更高的准确性。

在本研究中，EX-PET/CT的阳性结果被定义为至少有一个比正常胰腺组织更强烈的病灶。研究中的影像结果评估基于综合参考标准（RS），包括术后病理检查和随访数据。在可评估的41例PET/CT中，RS确认了胰岛素瘤的存在。对于其中的29例，EX-PET/CT的阳性结果与术后病理检查一致，阳性预测值达到了100%。对于12例阴性结果，RS显示其他病因被排除，如胰岛细胞增生或功能性低血糖。

EX-PET/CT的扫描过程包括患者在注射前3至4小时的禁食，以避免内源性GLP1对受体结合的竞争。所有患者在EX注射前15分钟开始接受5%葡萄糖的持续输注，以维持血糖水平并防止低血糖的发生。EX被缓慢静脉注射，持续时间为1分钟。影像结果通过现场的视觉分析进行评估，由具有神经内分泌肿瘤分子影像经验的核医学医生完成。

在安全性方面，所有50例EX-PET/CT均进行了安全评估。仅有一名13岁男孩在EX注射后出现症状性低血糖，但通过给予30%葡萄糖迅速缓解。其他如恶心、头痛等不良反应未见，这表明EX具有良好的耐受性。

在影像学实践方面，本研究中的EX-PET/CT与之前的研究相似，但在扫描时间上有所缩短。虽然Boss等人的研究使用了两次扫描（在注射后1小时和2小时），但本研究中仅在注射后1小时进行PET/CT扫描，避免了延长检查时间和增加CT辐射暴露。此外，本研究中未发现任何胰外异常病灶，因此EX-PET/CT的扫描范围覆盖上腹部已足够，避免了不必要的扩大扫描范围。

在研究中，EX-PET/CT的阳性率达到了62%，而所有阳性结果均被确认，这表明其在诊断胰岛素瘤方面具有高准确性。在阴性结果中，14例患者被排除了胰岛素瘤的诊断，而5例患者的胰岛素瘤仍无法确定。这种结果表明，EX-PET/CT不仅在阳性结果中表现出色，而且在阴性结果中也具有重要意义，能够引导进一步的诊断探索。

本研究的局限性包括EX-PET/CT在真实世界条件下的应用，影像结果由现场的核医学医生进行解读，缺乏盲法评估。此外，5例阴性EX-PET/CT在随访期间仍未明确诊断，可能代表另一个局限。然而，这些阴性结果可能与胰岛细胞增生或其他情况有关，因此需要进一步的手术评估。

总体而言，本研究确认了EX-PET/CT在检测散发性良性胰岛素瘤方面的高阳性预测值，表明其在临床中的重要性。对于阴性结果，EX-PET/CT能够引导进一步的诊断探索，提示其在胰岛素瘤诊断中的应用价值。结合之前的研究结果，EX-PET/CT被认为是一种安全、非侵入性且耐受性良好的影像学方法，是胰岛素瘤诊断中的首选。