程序性细胞死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1，简称PCD-1）的激活会削弱T细胞中的细胞骨架结构以及核信号转导机制（nuclear mechanotransduction）

《ACS Nano》：Programmed Cell Death Protein 1 Engagement Impairs Cytoskeletal Forces and Nuclear Mechanotransduction in T Cells

PD-1通过抑制T细胞细胞骨架力学和核转导机制发挥免疫检查点功能，其作用依赖细胞外基质硬度及cofilin去磷酸化调控的actin聚合过程，恢复actin动态或核运输可逆转PD-1介导的免疫抑制。

　　

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种关键的免疫检查点，能够抑制T细胞的激活和细胞毒性，但其调节T细胞机械转导的机制尚不清楚。在本研究中，我们发现PD-1的结合通过损害细胞骨架的力生成和核机械转导来减弱T细胞的激活。利用可调节的聚乙二醇（PEG）基水凝胶（这些水凝胶能够模拟目标细胞的硬度），我们证明了PD-1以依赖于硬度的方式抑制T细胞受体（TCR）介导的激活过程，这一过程需要固定化的配体参与。从机制上讲，PD-1的结合会干扰肌动蛋白的聚合，降低牵引力，并阻止细胞核变形，从而影响激活的T细胞中机械敏感转录因子yes-associated protein（YAP）和核因子1（NFAT1）的核转位。这种抑制作用是通过去磷酸化cofilin实现的，cofilin是一种能够切割肌动蛋白并限制其组装及下游机械转导的蛋白质。因此，PD-1的结合会降低T细胞的细胞因子产生和效应细胞毒性。通过药物或基因手段恢复肌动蛋白的聚合或核转运功能，可以恢复YAP/NFAT1在细胞核中的定位，并部分恢复T细胞的激活和功能。我们的研究结果表明，PD-1作为一种机械检查点，通过抑制细胞骨架动态和核机械转导来削弱T细胞的免疫反应，为免疫抑制的生物物理机制提供了新的见解。