基于质谱的非靶向代谢组学揭示多囊卵巢综合征的代谢紊乱特征与生物标志物

《Journal of Ovarian Research》：Mass spectrometry-based untargeted metabolomics study of polycystic ovary syndrome

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)诊断标准不统一、病理机制复杂的问题，采用UPLC-HRMS技术对50例PCOS患者和50例健康对照者进行血清非靶向代谢组学分析。研究发现49种差异代谢物，涉及鞘脂代谢、神经活性配体-受体相互作用等关键通路异常，并首次报道了PCOS患者血清中外源性污染物（如邻苯二甲酸酯）的积累特征，为PCOS的早期诊断和个性化治疗提供了新的代谢标志物和靶点。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为影响育龄妇女最常见的内分泌代谢疾病，其诊断和治疗一直面临巨大挑战。由于临床表现异质性高、诊断标准不统一（如NIH 1990、Rotterdam 2003和AE-PCOS 2006等多种标准并存），导致早期识别和患者分层困难。更棘手的是，PCOS不仅导致月经紊乱、不孕等生殖问题，还显著增加患者发生2型糖尿病、心血管疾病等远期并发症的风险。因此，深入探索PCOS的病理生理机制，寻找可靠的生物标志物，对于实现早期诊断和个性化治疗至关重要。

在这一背景下，代谢组学作为系统生物学的重要分支，能够全面捕捉生物体内小分子代谢物的整体变化，为揭示疾病机制提供了独特视角。Omer Faruk Ozer等人在《Journal of Ovarian Research》上发表的最新研究，采用超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)技术，对PCOS患者血清进行非靶向代谢组学分析，旨在发现差异代谢物和紊乱通路，为PCOS的病理机制提供新见解。

研究人员主要运用了以下关键技术：首先，招募了50名符合Rotterdam诊断标准的PCOS患者和50名年龄、体重指数(BMI)匹配的健康对照者，所有血清样本均来自贝兹米亚勒姆大学医院妇科门诊；其次，使用UPLC-HRMS技术进行非靶向代谢组学检测，数据通过MZmine和TidyMass软件处理，并采用HMDB、MassBank等数据库进行代谢物注释；最后，利用MetaboAnalyst 5.0平台和KEGG数据库进行通路富集分析，识别显著改变的代谢通路。

结果

基线临床特征

PCOS组在黄体生成素(LH)、总睾酮、游离雄激素指数(FAI)等激素指标上显著高于对照组，而卵泡刺激素(FSH)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则显著降低，这符合PCOS的内分泌特征。

代谢组学分析揭示显著差异物

主成分分析(PCA)显示，经过概率商归一化(PQN)和Pareto标度处理后，PCOS组与对照组呈现分离趋势。研究共鉴定出49种差异代谢物，其中39种上调，10种下调。显著上调的代谢物包括邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)、D-赤型-鞘氨醇-1-磷酸、1-花生酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱等；下调代谢物包括L-甲基腺苷、胱氨酸等。

通路富集分析指明核心紊乱通路

KEGG通路分析显示，鞘脂代谢、鞘脂信号通路、神经活性配体-受体相互作用、苯丙氨酸代谢等是受影响最显著的途径。这些通路与胰岛素抵抗、炎症反应及细胞凋亡等PCOS关键病理过程密切相关。

讨论与结论

本研究通过非靶向代谢组学揭示了PCOS患者血清中显著的代谢重塑，特别是鞘脂代谢、磷脂代谢和氨基酸代谢途径的紊乱。值得注意的是，研究发现PCOS患者血清中多种外源性化合物（如DEHP、对羟基苯甲酸丁酯）水平升高，提示环境污染物可能通过内分泌干扰作用参与PCOS的发生发展。

这些发现不仅证实了既往研究中关于脂质和氨基酸代谢紊乱的报道，还首次系统报道了PCOS患者血清中的外源性污染物积累特征，为理解PCOS的多因素病因提供了新视角。研究表明，代谢组学特征有望作为PCOS的辅助诊断工具，并为开发针对特定代谢通路的个性化疗法奠定基础。然而，未来需要更大样本的验证研究以及整合基因组学、蛋白质组学的多组学分析，进一步明确这些代谢物与临床表型的因果关系及其分子机制。