疫苗诱导的抗体对马尔堡病毒具有强大的中和作用

《Nature》：Potent neutralization of Marburg virus by a vaccine-elicited antibody

Marburg virus (MARV) GP蛋白的突变设计提升了表达、热稳定性和免疫原性。发现单克隆抗体MARV16，可广谱中和MARV及近缘病毒（如Ravn、Dehong），并显示在Guinea Pig模型中治疗效果。结构解析表明MARV16识别GP1和GP2的跨膜epitope，阻止病毒受体结合及构象变化。同时揭示了GP糖基帽结构，与远缘病毒GP相似，为抗体联合疗法提供基础，该疗法对病毒进化逃逸具有较强抵抗力。

　　

摘要

马尔堡病毒（MARV）是一种丝状病毒，可引发严重的、常常致命的出血热^1,2。尽管马尔堡病毒爆发的频率不断增加，但目前尚无疫苗或治疗方法获准用于人类。在此，我们设计了一些突变，这些突变增强了融合前马尔堡病毒糖蛋白（GP）外域三聚体的表达能力、热稳定性和免疫原性，而该三聚体正是中和抗体以及正在研发中的疫苗的唯一靶点^3–8。我们发现了一种完全由人类免疫系统产生的、针对所有马尔堡病毒的单克隆抗体MARV16，它能够广泛中和所有马尔堡病毒株以及拉夫恩病毒（Ravn virus）和德宏病毒（Dehong virus），其效力比以往描述的抗体高出40至100倍⁹。此外，MARV16在感染马尔堡病毒的豚鼠体内具有治疗保护作用。我们通过冷冻电子显微镜技术解析了MARV16与马尔堡病毒糖蛋白结合的结构，发现MARV16识别的是一个位于GP1和GP2之间的特异性表位，这一表位能够阻断病毒与受体的结合，并阻止病毒侵入所需的构象变化。我们还揭示了马尔堡病毒糖蛋白糖链的结构，该糖链保护了受体结合位点（RBS），这表明其结构与远缘丝状病毒的糖蛋白具有相似性。MARV16以及先前发现的针对RBS的抗体^9–11可以同时结合马尔堡病毒糖蛋白。这些抗体组合需要多重突变才能同时逃避这两种抗体的中和作用，为开发能够抵御病毒进化的治疗方法奠定了基础。通过稳定马尔堡病毒糖蛋白并发现MARV16，我们为马尔堡病毒的预防和治疗提供了新的途径。