依托泊苷B诱导的中枢神经系统轴突再生的原位结构机制

《Nature》：In situ structural mechanism of epothilone-B-induced CNS axon regeneration

成年中枢神经系统轴突损伤后微管聚合形成膜张力，驱动膜扩张修复。利用在位冷冻电镜技术观察到epothilone B促进微管稳定，诱导轴突再生。微管作为支架运输细胞器与物质，直至膜张力正常化。首次证实神经细胞通过调节张力适应环境，激活再生模式。

　　

摘要

与周围神经系统中的神经元以及胚胎发育过程中的神经元生长不同，成年中枢神经系统（CNS）中的轴突在受损后不会再生。目前，阻碍中枢神经系统神经元再生的分子机制在很大程度上仍然未知^1,2。为研究神经元对损伤的细胞内反应，我们开发了一种原位冷冻电子断层扫描和冷冻电子显微镜技术，用于模拟轴突损伤，并揭示了药物epothilone B诱导的丘脑轴突再生的结构机制。我们观察到，稳定的微管会延伸到损伤部位之外，产生膜张力并推动膜扩张。冷冻电子显微镜能够以3.19 ?的分辨率显示微管的原位结构，发现epothilone B与再生前沿处的微管骨架发生了相互作用。在修复过程中，管蛋白簇被输送到再生部位并整合到正在聚合的微管中。这些微管束为各种类型的囊泡和内质网提供了支架，有助于供应轴突修复所需的物质，直到膜张力恢复正常。我们的研究揭示了神经元细胞具有适应epothilone B引起的应变的意外能力——这种应变会导致体内稳态失衡，并激活轴突进入再生模式。