人类表型"缺失遗传力"的高精度估计与定位研究

《Nature》：Estimation and mapping of the missing heritability of human phenotypes

本研究针对复杂性状遗传力中"仍然缺失"的部分，利用英国生物银行347,630例欧洲裔个体的全基因组测序数据，系统量化了4000万个遗传变异对34种复杂性状遗传力的贡献。研究发现WGS数据平均可解释88%的谱系遗传力，其中罕见变异(MAF<1%)贡献20%，且79%的罕见变异遗传力来自非编码区域。通过GWAS分析鉴定出11,243个常见变异和886个罕见变异关联，首次证实脂质性状中超过25%的罕见变异遗传力可被精确定位。该研究为理解复杂性状遗传架构提供了重要基准。

　　

在遗传学研究中，一个长期存在的谜题是"缺失遗传力"问题——基于常见遗传变异的全基因组关联研究(GWAS)所能解释的遗传力，远低于基于家族研究的传统遗传力估计。这一差距被称作"仍然缺失的遗传力"，其背后可能的原因包括罕见变异、结构变异、非加性遗传效应等因素的影响。随着测序技术的进步，科学家们终于有机会利用大规模全基因组测序数据来系统解答这一根本性问题。

近日发表在《Nature》杂志上的研究，通过对英国生物银行(UK Biobank)347,630名欧洲裔个体的全基因组测序(WGS)数据进行分析，首次精确量化了罕见变异对复杂性状遗传力的贡献。研究团队系统评估了4000万个单核苷酸变异和短插入缺失变异(次要等位基因频率MAF>0.01%)对34种复杂性状和疾病遗传力的相对贡献。

关键技术方法

研究基于UK Biobank第二批次WGS数据，使用GREML-LDMS方法估计遗传力，通过Haseman-Elston回归验证结果可靠性。利用452,618个样本进行GWAS分析，采用Regenie软件进行关联分析，使用SuSiE进行精细定位。分析包括40,575,204个常染色体变异，按MAF和连锁不平衡分层构建遗传关系矩阵。

WGS遗传力估计结果

研究显示，WGS基于遗传力(?2_WGS)在34个表型中范围从子女数量的0.075到身高的0.709，平均为0.284。与早期TOPMed研究相比，身高、BMI和吸烟状态的估计值高度一致，证实了结果的可靠性。罕见变异(MAF<1%)平均贡献了?2_WGS的22%，其中教育程度的罕见变异贡献比例最高，达到43%。

与谱系遗传力的比较

研究发现25个表型的?2_WGS与谱系遗传力(?2_PED)无显著差异，其中15个定量性状的谱系遗传力标准误差低于3%，表明这些性状的遗传力已基本被WGS数据完全解释。解释遗传力比率(EHR)平均为0.88，说明WGS变异解释了大部分谱系遗传力。

编码区域的遗传力富集

编码变异(占所有变异的0.71%)贡献了?2_WGS的17.5%，显示出显著的遗传力富集。按等位基因频率分层分析显示，编码变异分别贡献了罕见变异遗传力的21.0%和常见变异遗传力的16.9%，相对于其基因组比例，分别实现了26倍和36倍的富集。

GWAS分析概览

研究共检测到12,129个独立关联，包括11,243个常见变异关联(CVAs)和886个罕见变异关联(RVAs)。每个RVA平均解释0.027%的表型方差，而CVA为0.023%。CVAs和RVAs分别解释了平均常见变异和罕见变异遗传力的31%和11%。

罕见变异关联的基因组分布

研究发现RVAs与CVAs存在显著共定位现象，61%的RVAs位于先前已知的关联位点内。与CVAs的距离(DCCVA)是预测每个SNP解释方差的重要因子。位于CVAs附近的RVAs倾向于解释更多的表型方差。

研究结论与意义

该研究首次提供了罕见变异遗传力的高精度估计，证明WGS数据平均可解释88%的谱系遗传力，解决了长期存在的"缺失遗传力"争议。研究发现罕见非编码变异对复杂性状遗传力有重要贡献，且罕见变异关联倾向于与常见变异关联共定位，这一发现对未来GWAS研究设计具有重要指导意义。

研究还揭示了功能注释的遗传力富集模式在常见变异和罕见变异间存在差异，提示当前多基因风险评分方法可能需要进行相应调整。对于脂质相关性状，研究发现超过25%的罕见变异遗传力已经可以被精确定位，为靶向治疗开发提供了新机遇。

尽管本研究存在仅限于欧洲裔人群、未包含超罕见变异(MAF<0.01%)等局限性，但其为理解复杂性状遗传架构建立了重要基准，为未来更大规模、多祖先群体的遗传学研究奠定了基础。该研究标志着我们在全面解析人类复杂性状遗传机制的道路上迈出了关键一步。