综述：高尿酸血症诱导的肾损伤：机制与治疗进展的叙述性综述

《BMC Nephrology》：Hyperuricemia-induced kidney injury: a narrative review of mechanisms and therapeutic advances

本综述系统阐述了高尿酸血症（HUA）导致肾损伤的核心机制，包括尿酸（UA）晶体沉积触发的NLRP3炎症小体激活、氧化应激、内皮功能障碍、肾纤维化及肠道菌群失调。文章重点总结了针对尿酸合成（如XOI）、排泄（如URAT1抑制剂）及相关分子靶点（如NLRP3、PI3K/Akt）的治疗进展，并探讨了通过调节肠道菌群等新兴策略防治HUA肾病的潜力，为相关疾病研究提供了有价值的参考。

　　

高尿酸血症诱导肾损伤的机制与治疗进展

引言

尿酸（UA，C₅H₄N₄O₃）是人体内嘌呤代谢的终产物。血清尿酸水平异常升高导致的高尿酸血症（HUA）已成为慢性肾脏病（CKD）的独立危险因素。尽管HUA与肾损伤的关联已久，但其背后的病理生理分子机制尚未完全阐明。本综述旨在梳理HUA诱导肾损伤的最新机制研究进展，并讨论相关治疗策略。

高尿酸血症诱导肾损伤的病理机制

HUA引起的肾损伤涉及复杂机制，主要包括尿酸盐晶体沉积、炎症反应、内皮功能障碍、肾纤维化以及肠道菌群失调。

过度炎症与氧化应激

在生理条件下（pH 7.5, 37°C），尿酸的溶解度约为380 μmol/L。当HUA患者血清尿酸浓度超过420 μmol/L时，单钠尿酸盐（MSU）晶体形成并沉积于肾脏等组织，直接导致组织损伤，引发痛风性肾病。其核心机制与天然免疫系统失调和氧化应激密切相关。

MSU晶体可激活NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体。该炎症小体由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱天冬酶-1前体（pro-caspase-1）组成。激活后，caspase-1被切割活化，进而促进白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟与释放，放大炎症反应。此外，MSU晶体还能通过TLR2/4-p38-ICAM1等途径促进单核细胞驱动的炎症，并直接刺激T细胞受体复合物，导致T细胞增殖。

在正常生理状态下，UA是有效的内源性抗氧化剂。但在HUA状态下，过高的可溶性UA表现出促氧化效应，增加活性氧（ROS）的产生。氧化应激可直接造成肾脏损伤，尤其是富含线粒体的肾小管更易受损。研究表明，高尿酸可诱导肾肥大细胞氧化应激，导致线粒体损伤；长期HUA可破坏大鼠肾小管线粒体结构和功能。因此，维持肾线粒体稳态是改善氧化应激相关肾损伤的关键治疗靶点。

内皮功能障碍

内皮功能障碍是心血管和肾脏疾病病理生理的关键因素。HUA诱导的内皮功能障碍主要表现为一氧化氮（NO）介导的内皮依赖性血管舒张功能受损。高尿酸水平通过增加ROS产生、直接结合NO、降低内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性等途径，减少NO生物利用度，并增加具有细胞毒性的过氧亚硝酸盐（ONOO^-）的形成。研究证实，尿酸可剂量依赖性地降低人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和大鼠模型的NO产生和eNOS活性。此外，尿酸还能激活高迁移率族蛋白B1/晚期糖基化终末产物受体（HMGB1/RAGE）通路，促进核因子κB（NF-κB）活化和炎症因子表达，加剧内皮功能障碍。

肾纤维化

肾纤维化是CKD进展的关键结局，表现为肾脏中纤维结缔组织的过度积聚，最终导致终末期肾病（ESRD）。临床研究显示，HUA患者表现出更严重的肾功能障碍和病理变化，特别是节段性肾小球硬化和肾小管萎缩/间质纤维化。肾间质纤维化涉及肌成纤维细胞的活化和细胞外基质（ECM）的积聚，常由炎症反应和上皮-间质转化（EMT）驱动。

研究表明，高尿酸可下调EMT标志物E-钙黏蛋白的mRNA表达，促进其泛素化降解，同时诱导转录抑制因子Snail和Slug的表达，从而促进肾小管细胞EMT和肾纤维化。在动物模型中，也观察到高尿酸大鼠肾脏E-钙黏蛋白表达降低和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达增加。多种上游信号通路参与调控HUA诱导的EMT，包括NLRP3炎症小体、PI3K/Akt、氧化应激和ERK1/2通路。例如，高尿酸可激活肾小管上皮细胞中的PI3K/Akt信号通路，诱导形态学改变和EMT标记物变化。高尿酸还能激活肾素-血管紧张素系统（RAS），上调血管紧张素II，促进血管收缩和血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，导致肾血管病变、肾灌注不足，加速肾小管间质炎症和纤维化。研究还发现，尿酸处理的大鼠肾近端小管上皮细胞（NRK-52E）中，EMT的发生伴随着内皮素-1（ET-1）产生增加、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）激活和NADPH氧化酶4（NOX4）上调，提示高尿酸可能通过NADPH氧化酶介导的ERK1/2激活和ET-1释放诱导肾小管上皮细胞EMT。

肠道菌群失调

肠道菌群是人体最重要、最复杂的微生物生态系统，在肠-肾轴中扮演关键角色。约三分之一的尿酸通过肠道排泄，并被特定肠道微生物代谢。研究发现，HUA患者与健康人群的肠道菌群组成存在显著差异。在HUA模型中，某些细菌属的丰度变化与血清尿酸水平相关。例如，高尿酸大鼠粪便中梭菌纲、脱硫弧菌科、瘤胃球菌和乳酸杆菌的丰度降低。重要的是，肠道菌群失调和肠屏障损伤在HUA建模早期即可出现，甚至先于血清尿酸显著升高，提示菌群改变可能是HUA发生发展的 predisposing 因素。菌群失调可能导致尿毒症毒素（如对甲酚硫酸盐和硫酸吲哚酚）积聚，加重肾损伤。

尿酸性肾损伤的治疗靶点

HUA的治疗策略主要包括非药物和药物干预。现有药物如别嘌呤醇（黄嘌呤氧化酶抑制剂，XOI）和丙磺舒（促尿酸排泄药）虽能有效降低血尿酸（SUA），但长期使用可能存在胃肠道反应、过敏或肝肾毒性等副作用，限制了其临床应用。因此，研究焦点逐渐转向分子靶点干预。

靶向降尿酸治疗

研究表明，当血清尿酸水平降至饱和点以下且炎症缓解时，MSU晶体可以溶解。因此，降低尿酸水平是治疗HUA肾损伤的有效方法。除了传统的XOI和促尿酸排泄药，新型URAT1抑制剂多替诺雷（dotinurad）在CKD患者中显示出良好的耐受性和疗效。

分子靶点干预策略

NLRP3在UA诱导的肾损伤中起重要作用。研究发现，石脂方、四妙散、根皮素、氯喹等可通过抑制NLRP3炎症小体激活，减轻肾脏炎症，改善肾功能。自噬作为CKD中的重要过程，可负向调节NLRP3炎症小体。例如，白藜芦醇类似物Pterostilbene可通过诱导自噬，抑制TGF-β介导的NLRP3炎症小体激活和EMT，从而发挥肾脏保护作用。

肾脏尿酸排泄功能依赖于多种尿酸转运蛋白的表达和活性。ATP结合盒转运蛋白G2（ABCG2）是一种高容量尿酸转运蛋白，能显著促进尿酸排泄。葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）和尿酸转运蛋白1（URAT1）等则介导尿酸的重吸收。调控这些转运蛋白的表达是对抗HUA和保护肾脏的重要策略。研究表明，柚皮素可通过抑制PI3K/AKT信号通路下调GLUT9表达，并通过增强PDZK1的丰度上调ABCG2表达，从而促进肾脏尿酸排泄并减轻炎症。土茯苓（Smilax glabra Roxb.）能通过上调ABCG2、OAT1、OCT2和OCTN2的表达促进尿酸排泄，抑制肾脏氧化应激和炎症反应。

新兴治疗靶点

肠道作为仅次于肾脏的第二大尿酸排泄途径，其菌群和转运蛋白系统成为缓解和治疗HUA的新靶点。益生菌（如乳酸杆菌属）可通过调节尿酸降解酶系统（包括尿酸酶、尿囊素酶等）的表达，或将嘌呤核苷同化，降低血清尿酸水平。补充金枪鱼肉寡肽（TMOP）可调节肠道菌群，改善HUA和肾脏炎症。将TMOP处理小鼠的粪便菌群移植后能缓解HUA表型，表明TMOP的有益作用至少部分由肠道菌群介导。

益生元（如多酚、肽类和植物生物活性成分）可通过调节肠道菌群稳态、恢复肠上皮屏障功能、抑制炎症信号通路等多途径干预HUA。例如，四妙汤干预可通过肠道菌群-脂多糖-TLRs/NF-κB轴抑制尿酸生成，缓解HUA。石斛、小檗碱、白藜芦醇、菊粉、安石榴苷等天然产物可增强肠道ABCG2活性，促进尿酸排泄，发挥益生元样作用。

结论

综上所述，HUA可通过天然免疫反应异常激活、氧化应激、诱导内皮功能障碍、肾纤维化、肾小管EMT以及肠道菌群失衡等机制影响肾功能。降低尿酸水平、抑制NLRP3表达、促进尿酸排泄以及改善肠道菌群等策略是逆转尿酸性肾损伤的有效途径。深入理解这些机制和靶点将为HUA相关肾脏疾病的防治提供重要参考。