基于知识迁移的多任务体内毒性预测新方法：化学知识与体外毒性信息的整合增强策略

《Journal of Cheminformatics》：Enhancing multi-task in vivo toxicity prediction via integrated knowledge transfer of chemical knowledge and in vitro toxicity information

本研究针对药物早期开发中体内毒性评估成本高、周期长且数据稀缺的挑战，提出了一种名为MT-Tox的知识迁移多任务学习模型。该研究通过分阶段整合化学结构预训练（ChEMBL）、体外毒性辅助训练（Tox21）和体内毒性微调，利用图神经网络（GNN）和交叉注意力机制，显著提升了致癌性、药物性肝损伤（DILI）和遗传毒性等体内毒性终点预测性能。模型在独立测试集和DrugBank筛选中表现出优越的泛化能力和可解释性，为药物发现早期毒性筛查提供了可靠的计算工具。

　　

在药物研发的漫长征程中，毒性问题一直是导致候选药物折戟沉沙的主要原因之一。传统的体内毒性评估严重依赖动物实验，不仅成本高昂、耗时漫长，还面临诸多伦理争议。随着计算化学和人工智能技术的飞速发展，机器学习（ML）和深度学习（DL）方法为毒性预测提供了新的可能。然而，高质量的体内毒性数据稀缺往往限制了模型的泛化能力，成为该领域发展的瓶颈。

为了突破这一困境，Park等人在《Journal of Cheminformatics》上发表了他们的最新研究成果。他们认识到，在数据有限的情况下，简单应用迁移学习（TL）或多任务学习（MTL）策略存在明显不足：结构预训练模型与毒性预测任务之间存在目标差距，而直接将不同生物水平（如体外和体内）的数据进行多任务学习又可能导致负迁移。因此，研究团队设计了一种创新的知识迁移框架，模拟了药物开发中从化学结构到体外毒性再到体内毒性的逻辑流程。

研究人员开发了MT-Tox模型，这是一个基于图神经网络（GNN）的三阶段学习框架。该模型首先在大型化合物数据库ChEMBL上进行通用化学知识预训练，使模型掌握分子结构的基本特征；接着在Tox21数据集的12个体外毒性终点上进行辅助训练，获取毒性相关的生物学背景；最后通过交叉注意力机制，将学习到的体外毒性信息选择性地整合到三种体内毒性（致癌性、DILI和遗传毒性）的预测中。这种分层知识迁移策略有效解决了数据稀缺问题，并提高了预测准确性。

关键技术方法方面，研究采用图神经网络（GNN）作为基础架构，包含定向消息传递神经网络（D-MPNN）、全局多头注意力池化（GMHAP）和多层感知器（MLP）。模型分三阶段训练：化学知识预训练使用ChEMBL数据库（约157万化合物）；体外毒性辅助训练使用Tox21数据集（12个终点，8029化合物）；体内毒性微调使用收集的三种体内毒性数据（2618化合物）。通过交叉注意力机制实现体外到体内毒性信息的迁移，采用五折嵌套交叉验证和骨架分割评估性能。

性能评估与模型比较

MT-Tox在内部测试集和外部独立测试集上均表现出色。在骨架分割测试中，MT-Tox在九项评估指标中的五项上取得最佳性能，总分排名第一。与传统的迁移学习模型（如GraphMVP和ChemBERTa-2）和多任务学习基线模型（如MTDNN-FP和MGA）相比，MT-Tox展现了更均衡且稳健的预测能力。特别是在数据量最小的遗传毒性任务中，MT-Tox的AUC值达到0.707，显著优于多数基线模型。在外部测试集上，MT-Tox也表现出良好的泛化能力，进一步验证了其在实际应用中的可靠性。

知识迁移组分的定量评估

通过消融实验，研究人员评估了MT-Tox中各个知识迁移组分的贡献。结果显示，完整模型在所有任务上的表现均优于去除化学知识预训练（W/o ChEMBL P.T.）或去除体外毒理学辅助训练（W/o Tox21 A.T.）的变体。特别值得注意的是，通用化学知识预训练显著提高了遗传毒性预测的稳定性，而对DILI预测的贡献相对有限，这可能与DILI的复杂机制（更多涉及代谢和免疫过程）有关。嵌入空间分析表明，引入Tox21信息后，不同毒性任务的化合物嵌入呈现更清晰的分离，证明体外毒性信息有助于模型区分不同类型的体内毒性。

通过注意力机制实现双重可解释性

MT-Tox中的两种注意力机制（GMHAP和交叉注意力）为预测结果提供了双重可解释性。GMHAP模块显示，经过化学知识预训练的模型能够更聚焦于与毒性相关的功能基团。例如，在致癌性预测中，模型注意力集中在偶氮苯和亚硝基等已知致癌结构警报上。交叉注意力机制则揭示了不同体内毒性任务如何选择性利用Tox21测定信息：致癌性关注核受体AR-LBD，DILI关注芳香烃受体（AhR）和线粒体膜电位（SR-MMP），遗传毒性关注p53通路。这些模式与已知的毒理学机制一致，增强了模型预测的生物学合理性。

通过毒性筛查验证作为药物开发工具的实用性

为验证MT-Tox的实际应用价值，研究人员对DrugBank数据库中的化合物进行了大规模毒性预测。结果显示，不同药物类别（营养品、已批准、研究中、撤市）的预测毒性分数与已知风险一致：营养品毒性最低，撤市药物毒性最高。研究中药物的DILI预测分数显著高于已批准药物，符合临床观察。对实验阶段化合物的筛查发现多个高毒性风险化合物，如含偶氮苯结构的拉尼莫司汀（致癌性）和含硝基苯结构的阿兰地平（DILI）。这些结果证明MT-Tox能够识别与毒性相关的结构特征，具备早期药物筛检的应用潜力。

该研究通过创新的知识迁移策略，成功解决了体内毒性预测中的数据稀缺问题。MT-Tox模型不仅显著提升了预测性能，还通过注意力机制提供了化学和生物学层面的双重可解释性。研究证明，分层知识迁移策略比简单的多任务学习更能有效整合异质毒性数据，避免负迁移。尽管模型在DILI预测等方面仍有提升空间，但其在DrugBank筛查中的表现展示了实际应用潜力。未来，通过整合更丰富的体外 assay 数据和药代动力学参数，MT-Tox框架有望进一步拓展，为药物安全性评估提供更强大的计算工具。这一研究为药物早期开发中的毒性预测提供了新思路，有助于降低药物研发失败率，推动更安全、更高效的药物发现进程。