AgRP神经元调控去甲肾上腺素能通路在多发性硬化骨髓造血和胸腺Treg生成中的关键作用及机制研究

《Cell Reports》：Noradrenergic control of bone marrow and thymus by AgRP neurons is impaired in experimental multiple sclerosis

本研究揭示了在多发性硬化(MS)实验模型(EAE)中，下丘脑AgRP神经元通过调控去甲肾上腺素(NE)和β3肾上腺素能受体(B3ARs)通路，影响骨髓(BM)髓系造血和胸腺调节性T细胞(Treg)生成的新机制。研究人员发现EAE中AgRP神经元功能紊乱导致B3ARs异常激活，而阻断B3ARs可改善EAE病程。更重要的是，在MS患者血清中AgRP水平升高且与疾病严重程度相关，这为神经-免疫轴调控提供了新的治疗靶点和生物标志物。

　　

多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，其发病机制复杂，涉及免疫系统对髓鞘的异常攻击。近年来，神经免疫相互作用在MS发病中的作用日益受到关注。特别令人感兴趣的是，大脑如何通过神经通路远程调控免疫器官的功能，这一过程可能深刻影响疾病的进程。在MS的实验模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中，研究人员观察到骨髓和胸腺等免疫器官的功能异常，但背后的神经调控机制尚不清楚。

下丘脑作为神经内分泌和自主神经调节的中枢，其中的AgRP神经元以其在能量代谢调控中的作用而闻名。然而，这些神经元是否参与免疫调控，特别是在MS/EAE背景下如何影响免疫细胞发育，是一个令人着迷的科学问题。交感神经系统(SNS)作为连接大脑和免疫器官的重要桥梁，其释放的去甲肾上腺素(NE)通过肾上腺素能受体(ARs)调控免疫细胞功能，其中β₃肾上腺素能受体(B3ARs)在造血干细胞微环境中表达，可能在这一过程中发挥关键作用。

为了回答这些问题，Vigo等人在《Cell Reports》上发表的研究，系统探讨了AgRP神经元-SNS-B3ARs轴在EAE中对骨髓造血和胸腺T细胞发育的调控作用，及其在MS中的临床意义。

研究人员运用了多种关键技术方法：建立了EAE小鼠模型并进行临床评分；通过流式细胞术分析骨髓和胸腺细胞亚群；使用化学遗传学技术(TRPV1和DREADD系统)特异性调控AgRP神经元活性；采用高效液相色谱检测NE水平；进行RNA测序分析基因表达谱；通过免疫荧光染色和共聚焦显微镜观察神经纤维分布和蛋白表达；利用电生理记录神经元活动；并纳入了43名MS患者和46名健康对照的临床样本进行血清AgRP水平检测。

EAE中骨髓肾上腺素能信号和细胞组成的改变

研究发现，在EAE的疾病过程中，骨髓中的NE水平在疾病前期(7天)和急性期(15天)显著升高，而在慢性期(25天)下降。酪氨酸羟化酶(TH)阳性纤维密度增加，表明交感神经支配增强。基因表达分析显示，CXCL12、VCAM1、ANGPT1、KITL和IL-7等造血干细胞保留因子的表达下调。这些变化伴随着Lin^-Sca-1⁺c-Kit⁺(LSK)造血干祖细胞和髓系祖细胞(MP)的增加，以及中性粒细胞增多和B淋巴细胞减少，表明EAE中存在髓系偏倚的造血过程。

EAE中胸腺肾上腺素能信号和细胞组成的改变

在胸腺中，EAE小鼠表现出胸腺细胞总数减少，但单阳性CD4⁺、CD8⁺和Treg细胞频率增加。NE水平在疾病急性期升高，TH⁺纤维密度增加，而CXCL12表达下降，这些变化可能影响胸腺细胞的发育和迁移。

AgRP神经元化学遗传学激活模拟B3AR阻断效应

通过化学遗传学技术激活AgRP神经元，研究人员发现这可以降低骨髓和胸腺中的NE水平，增加CXCL12表达，减少骨髓中的髓系祖细胞和中性粒细胞，同时增加胸腺中的Treg细胞。这些效应与B3AR拮抗剂SR59230A的作用相似，而B3AR激动剂CL316,243则可以逆转AgRP神经元激活的效应，表明AgRP神经元通过抑制B3ARs发挥作用。

B3ARs的药理学抑制改善EAE

给予B3AR拮抗剂SR59230A治疗可以逆转EAE引起的骨髓基因表达异常，减少髓系造血，增加胸腺Treg细胞，并显著改善EAE的临床病程，减少中枢神经系统的炎症浸润和脱髓鞘病变。

EAE中AgRP神经元的功能紊乱

研究发现，在EAE中，尽管AgRP神经元表现出电活动增强和c-Fos表达增加等激活迹象，但其向室旁核(PVH)的投射减少，抑制性神经递质VGAT的表达下降，导致对PVH的抑制控制减弱。这种连接异常可能与下丘脑炎症反应有关，因为EAE早期下丘脑中IL-1β和GFAP表达增加。

MS患者血清AgRP水平升高

在临床转化方面，研究发现MS患者血清中AgRP肽水平显著高于健康对照，且AgRP水平与疾病严重程度(EDSS评分)和神经炎症标志物(FLAIR病灶体积)正相关，提示AgRP可能作为MS疾病活动的潜在生物标志物。

这项研究的重要意义在于揭示了一个全新的神经-免疫调控轴：下丘脑AgRP神经元通过交感神经系统调控骨髓和胸腺中的B3ARs活性，影响免疫细胞的发育和功能。在EAE/MS背景下，这一通路出现功能紊乱，导致髓系造血增强和Treg生成减少，从而促进疾病发展。研究不仅阐明了这一机制的细胞和分子基础，还提出了B3ARs作为治疗靶点的可能性，以及AgRP作为疾病生物标志物的临床价值。

这些发现为理解大脑如何通过特定神经元群体远程调控免疫系统提供了新视角，也为开发针对神经-免疫轴的治疗策略奠定了理论基础。未来研究可以进一步探索AgRP神经元在其它自身免疫性疾病中的作用，以及如何精确调控这一通路以实现治疗目的。