长期的社会挫败压力会导致小鼠产生情境回避行为

《Behavioural Processes》：Chronic social defeat stress induces context avoidance in mice

社会挫折应激诱导的小鼠条件回避行为研究。通过慢性社会挫折应激结合条件恐惧程序，开发出诱导小鼠环境回避的新方法。实验发现 defeated 小鼠在原暴露装置（IA）复现时显著减少表面停留时间，并伴随风险评估行为（SAP）显著增加，这种空间特异性回避效应在转移实验（Exp2）中未观察到。该研究首次证实慢性社会挫折可通过空间线索编码形成条件回避反应，为社交焦虑障碍机制研究提供了新型动物模型。

　　社会焦虑症状的研究对于克服管理这一状况所面临的障碍至关重要。因此，研究由慢性社会挫败压力（SDS）引发的新行为表现，特别是在一个条件性恐惧协议中，具有重要意义。在本研究中，我们试图开发一种能够诱导情境回避的协议。为此，小鼠被重新暴露于一个它们之前适应过的交互装置（IA），在适应和重新暴露阶段之间，小鼠经历了在IA中（实验1）或在另一装置中（称为社会交互箱[SIB]）进行的攻击性（受挫）或非攻击性（对照）互动。为了评估该协议的行为效果，小鼠的行为被基于空间时间测量（如进入IA的频率、在笼子、隧道和表面区域的停留时间）以及补充测量（如伸展-注意姿势[SAP]、站立和梳理行为的频率）进行记录。结果显示，受挫的小鼠在重新暴露阶段花费较少时间在IA的表面区域，与对照组（实验1）或在SIB中受挫的小鼠（实验2）相比。此外，这些小鼠在重新暴露阶段表现出更多的风险评估行为（如SAP频率增加），与对照组和在SIB中受挫的小鼠相比。这表明了一种前所未有的由慢性SDS引发的情境回避现象。综上所述，本研究提供了一种相对简单的协议，能够引发由慢性SDS引起的条件性回避。该协议揭示了一种新的行为表现，这可能为社会情感障碍的研究提供新的视角。

条件性恐惧模型被认为是研究情感障碍和恐惧记忆神经生物学的一种有趣方法。许多研究使用多种人工刺激（如电击、束缚压力）来训练啮齿动物避免特定情境。尽管这些方法在某些情况下有效，但它们在生态学相关性方面存在局限，凸显了研究自然发生的压力源以诱导条件性回避的必要性。在这一背景下，社会挫败压力（SDS）代表了一种强大的自然实验模型。一些研究利用社会挫败模型来诱导防御反应，例如在条件性小鼠中诱导社会恐惧条件反射。此外，还有研究显示，电击与社会追逐相结合可以诱导雄性小鼠的社会恐惧条件反射。有数据显示，被挫败的雄性叙利亚地鼠会变得顺从，并不再保卫自己的领地。然而，到目前为止，文献中仍然缺乏一种由慢性社会挫败压力（CSDS）诱导的基于情境的回避模型。在这一情境下，SDS作为一种生态学刺激，能够诱导啮齿动物表现出多种行为。例如，SDS刺激似乎与增加顺从行为、减少攻击性和性行为，或改变开放场或高架迷宫中的焦虑行为相关。此外，慢性暴露于各种类型的应激已被认为可能影响焦虑和恐惧相关行为的发病。例如，经历慢性应激的啮齿动物在接触厌恶刺激时表现出增强的防御反应。这些发现支持SDS作为一种基于生态学的工具，用于研究慢性社会应激如何塑造防御和情感反应，为整合情境依赖性学习的模型铺平道路。

综上所述，这些观察结果为使用SDS事件诱导情境回避提供了依据。然而，尽管SDS已被广泛使用，文献中仍然缺乏专门探讨由慢性社会挫败压力引发的情境回避模型。这是一个关键的空白，因为最近的研究表明，慢性SDS（CSDS）会产生广泛的行为和神经生物学结果，包括与动情周期相关的性别特异性效应、记忆损伤以及与CRF受体信号传导相关的特定位置和细胞类型变化。此外，CSDS似乎包含了一种针对社会线索的条件性恐惧成分，而韧性在社会回避行为的调节中起着核心作用。这些发现强调了探索情境本身是否能够获得联想价值的重要性，从而扩展与压力诱导情感功能障碍相关的行为表现范围。

基于这一理论，我们的实验室先前报告称，暴露于用于啮齿动物接触测试（RET）的交互装置（IA）中的受挫小鼠，在经历一次与同种动物的攻击性冲突后，并未改变其空间时间行为。另一方面，受挫组在安全区域（家室）表现出显著的梳理行为增加，这表明家室被联想为一个可以表达这种行为的安全场所。需要指出的是，啮齿动物的梳理行为不仅仅是自我清洁活动，它还反映了情绪和动机状态，对压力和唤醒水平敏感，并通常被解释为在挑战性条件下的替代或应对行为。在同一项研究中，作者还提出了使社会挫败协议更加稳健的替代方案，例如增加攻击性互动的次数或添加环境线索，以促进情境学习。在此背景下，本研究试图扩展我们对由SDS诱导的情境恐惧学习后行为表现范围的理解。我们假设，一种基于社会挫败的协议，结合更多的对抗和感官互动以及环境线索，将能够诱导受挫小鼠在IA中形成联想学习。因此，我们旨在提出一种能够诱导情境回避的协议。

本研究的实验对象为140只雄性瑞士小鼠，体重在25-35克之间，用于进行测试。其中98只被指定为实验对象或入侵者，它们被饲养在每笼10只的群体中（笼子尺寸：41 × 34 × 16厘米），并在温度控制的环境中（23 ± 2摄氏度）维持12小时的光照周期（早上7点开始）。另外有12只同种动物被用于诱导无攻击性的社会互动。在实验过程中，这些小鼠被分组，并在特定条件下进行行为观察。通过这种设计，研究者能够更精确地评估不同情境下小鼠的行为变化，并分析这些变化是否与慢性社会挫败压力相关。

实验结果表明，本研究的SDS协议在小鼠重新暴露于IA时诱导了情境回避行为。重要的是，这种效应依赖于SDS发生的具体位置，因为那些在其他环境中（即SIB）经历SDS的小鼠在重新暴露阶段并未改变其在IA中的行为。补充的测量指标（如风险评估行为）也支持了空间时间数据，表明了在特定情境下，小鼠对某些行为的偏好或回避可能与它们之前经历的社会压力有关。这些结果不仅为研究SDS对行为的影响提供了新的视角，还强调了情境在塑造应激反应中的关键作用。通过这一研究，我们希望揭示社会挫败压力如何在特定环境中影响小鼠的行为表现，并进一步探讨这些行为变化在社会情感障碍中的潜在机制。

研究结果还表明，情境回避行为可能与小鼠在特定环境中经历的社会压力有关。例如，当小鼠在IA中经历攻击性互动后，它们在重新暴露时表现出明显的回避行为，而在SIB中经历相同类型的互动后，它们并未表现出类似的行为。这说明了情境在塑造应激反应中的重要作用，即在特定环境中经历的社会挫败压力可能与小鼠的行为变化密切相关。此外，这些结果还表明，情境回避行为可能受到多种因素的影响，包括攻击性互动的频率、环境线索的存在以及小鼠的个体差异。通过这一研究，我们希望揭示这些因素如何共同作用，以影响小鼠在特定情境下的行为表现。

在讨论部分，研究者进一步分析了这些行为变化的潜在机制。例如，小鼠在特定环境中经历的社会挫败压力可能影响其神经系统的功能，从而改变其行为表现。此外，这些行为变化可能与小鼠的情绪状态有关，例如焦虑、恐惧或压力反应。研究者还指出，这些行为变化可能与小鼠的个体差异有关，例如性别、年龄或遗传背景。通过这些分析，研究者希望揭示社会挫败压力如何在不同情境下影响小鼠的行为表现，并进一步探讨这些行为变化在社会情感障碍中的潜在作用。

研究还表明，情境回避行为可能与小鼠的适应性学习有关。例如，当小鼠在特定环境中经历社会挫败压力后，它们可能学会避免该环境，以减少再次遭遇压力的可能性。这种适应性学习可能与小鼠的神经可塑性有关，即大脑在经历压力后可能发生变化，从而影响其行为表现。此外，这些行为变化可能与小鼠的内分泌系统有关，例如皮质酮（CRF）水平的变化可能影响其行为表现。通过这些分析，研究者希望揭示社会挫败压力如何通过多种机制影响小鼠的行为表现，并进一步探讨这些机制在社会情感障碍中的潜在作用。

综上所述，本研究的结果表明，SDS协议能够有效诱导情境回避行为，并且这种效应与SDS发生的具体位置密切相关。通过这一研究，我们希望揭示社会挫败压力如何在特定环境中影响小鼠的行为表现，并进一步探讨这些行为变化在社会情感障碍中的潜在机制。此外，研究还强调了情境在塑造应激反应中的关键作用，即在特定环境中经历的社会挫败压力可能与小鼠的行为变化密切相关。通过这一研究，我们希望为未来研究社会情感障碍提供新的实验模型，并进一步探索这些模型在临床应用中的潜力。