运动诱导的鸢尾素通过调节NCOA4-FTH通路，减轻多囊卵巢综合征患者的铁死亡（ferroptosis）现象

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Exercise-induced irisin attenuates ferroptosis in polycystic ovary syndrome by modulating the NCOA4-FTH pathway

研究探讨运动及白 irisin 通过NCOA4-FTH通路抑制多囊卵巢综合征（PCOS）模型中卵巢颗粒细胞铁调亡的机制，发现DHEA诱导的PCOS小鼠模型存在铁调亡激活、氧化应激及NCOA4-FTH通路蛋白异常，而八周有氧运动可改善代谢指标、卵巢形态，通过调节NCOA4-FTH通路抑制铁调亡并缓解氧化应激。摘要分隔符

　　

张亚玲|张毅|王道娟|翁雅静|沈珊梅|文彦婷|阮建国|王勇

嘉兴大学医学院，中国嘉兴，314001

摘要

目的

高雄激素血症是多囊卵巢综合征（PCOS）的核心病理特征，会破坏颗粒细胞的正常功能。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的细胞死亡形式，由脂质过氧化驱动，可能对卵巢造成损伤。本研究旨在阐明高雄激素血症诱导的颗粒细胞铁死亡机制，并通过NCOA4-FTH通路探讨运动及其分泌因子鸢尾素（Irisin）的分子作用机制。

方法

构建了DHEA诱导的PCOS模型和体外颗粒细胞模型，系统评估运动和鸢尾素对卵巢功能及铁死亡的影响。体内实验包括对PCOS小鼠进行跑步机训练，检测发情周期、葡萄糖/胰岛素耐受性、卵巢形态、氧化应激、铁死亡以及NCOA4-FTH通路相关蛋白的变化。体外实验中，颗粒细胞被DHT处理，并同时暴露于鸢尾素或铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1），并通过siRNA介导的NCOA4基因敲低来验证其作用。

结果

DHEA诱导的PCOS小鼠表现出发情周期紊乱、卵泡形态异常、葡萄糖耐受性下降、胰岛素抵抗以及铁死亡激活，这些现象与氧化应激、Fe²⁺过量和铁死亡相关蛋白失调有关。Fer-1能够逆转DHT引起的GPX4表达下调，表明铁死亡参与了这一过程。八周的有氧运动改善了代谢参数和卵巢形态，通过调节NCOA4和GPX4的表达抑制了铁死亡，并减轻了氧化应激。机制研究表明，运动诱导的鸢尾素通过NCOA4-FTH通路抑制铁蛋白吞噬作用并恢复铁代谢。NCOA4基因敲低进一步验证了其在调节铁蛋白吞噬作用中的关键作用。

结论

高雄激素血症会引发PCOS中的颗粒细胞铁死亡，而运动和鸢尾素通过调节NCOA4–FTH通路保护卵巢功能，这为PCOS的治疗提供了潜在靶点。

部分内容摘录

背景

多囊卵巢综合征（PCOS）的特征是育龄女性卵巢中存在多个停滞生长的卵泡。其临床表现包括月经周期异常（闭经或排卵稀少）、高雄激素血症及相关代谢紊乱[1,2]。PCOS的发病机制目前尚未完全阐明。颗粒细胞的生长和分化对于原始卵泡的启动和发育至关重要，其功能障碍可能导致

PCOS模型的建立及给药

84只21天大的C57BL/6J雌性小鼠被随机分为六组（每组14只）：空白对照组、PCOS模型组、运动对照组、PCOS+运动组、鸢尾素对照组和PCOS+鸢尾素治疗组。PCOS模型组在颈部背部皮下植入含有7.5 mg DHEA的缓释装置，而对照组则植入等体积的空白缓释装置。经过4周的模型建立后，运动组进行跑步机训练

DHEA诱导的PCOS小鼠模型的建立

从模型建立第46天开始连续9天，通过阴道涂片检测小鼠的发情周期。空白组小鼠的发情周期正常，而PCOS模型组小鼠的发情周期紊乱，整个9天内持续存在发情前期或发情间期（见补充图1A、D）。空腹葡萄糖耐受性测试显示，与空白组相比，PCOS模型组小鼠的血糖升高更快、下降更慢，且血糖曲线下面积显著增加

讨论

铁死亡是一种依赖铁的调控性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化反应剧烈。近年来，我们对铁死亡调控机制的理解取得了显著进展，超越了传统的Xc^?/GSH/GPX4轴。特别是FSP1-CoQ10-NAD(P)H等新调控途径的发现，揭示了另一种不依赖于GPX4的调控机制

结论

雄激素会促进PCOS中卵巢颗粒细胞的铁死亡，从而导致卵巢功能障碍。运动诱导的鸢尾素通过NCOA4-FTH通路抑制铁蛋白自噬，从而减少铁死亡并恢复卵巢功能。这些发现表明，将鸢尾素类似物与铁死亡抑制剂结合使用可能为PCOS的治疗提供新的途径。

术语表

鸢尾素（Irisin）
一种在运动过程中释放的肌因子，参与能量代谢和细胞保护。
铁死亡（Ferroptosis）
一种由脂质过氧化和铁依赖性氧化应激引起的调控性细胞死亡形式。
多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）
一种常见于育龄女性的内分泌疾病，表现为激素失衡、排卵功能障碍和卵巢多囊形态。
颗粒细胞（Granulosa Cells）
围绕发育中的卵母细胞存在的卵巢体细胞，对卵子发育至关重要

出版同意书

不适用。

作者贡献

YW、YZ：概念构思、资源获取、方法设计、初稿撰写、数据可视化。DC、YW：审稿和编辑。YZ、YW：数据分析。YW、SS、YW：方法实施。JR、YW：概念构思、资源协调。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号81971346和82471675）的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢所有参与本研究的人员。同时，感谢Editage（www.editage.cn）提供的英语语言编辑服务。