乌干达北部季节性疟疾化学预防药效评估：SPAQ疗效不足而DP展现优势

《Clinical Infectious Diseases》：Pharmacometric evaluation of sulfadoxine-pyrimethamine- amodiaquine and dihydroartemisinin-piperaquine seasonal malaria chemoprevention in northern Uganda

本刊推荐：为评估东非高抗药性地区季节性疟疾化学预防（SMC）方案的有效性，研究人员在乌干达北部开展前瞻性药效学研究，比较磺胺多辛-乙胺嘧啶-阿莫地喹（SPAQ）与双氢青蒿素-哌喹（DP）的预防效果。结果显示SPAQ对疟疾感染和临床疟疾的保护效果仅56%和60%，而DP高达84%和86%，提示在当前抗药性背景下SPAQ化学预防效果有限，DP是更有效的替代方案。该研究为东非地区疟疾化学预防策略优化提供了关键药效学证据。

　　

在非洲大陆，疟疾依然是威胁儿童健康的重大公共卫生问题。特别是撒哈拉以南非洲地区，季节性疟疾传播给当地儿童带来沉重疾病负担。传统的季节性疟疾化学预防（SMC）策略主要在西非萨赫勒地区实施，采用磺胺多辛-乙胺嘧啶联合阿莫地喹（SPAQ）方案。然而，随着抗疟药耐药性的蔓延，特别是在东非地区，SPAQ方案的有效性受到严峻挑战。2022年世界卫生组织放宽了SMC的实施限制，但缺乏在东非高抗药性地区的实际效果验证数据。这一知识空白促使研究人员在乌干达北部开展了一项精准的药效学评估。

为回答SPAQ在东非地区的真实预防效果以及双氢青蒿素-哌喹（DP）作为替代方案的潜力，研究团队在乌干达卡兰莫贾地区设计了前瞻性研究。该地区疟疾传播强度高且抗药性水平严重，是评估化学预防效果的理想场所。研究采用务实的设计，在两个村庄实施SPAQ干预，在第三个村庄将儿童按2:1比例随机分配至DP组或无干预对照组，模拟真实世界实施条件。

研究主要技术方法包括：基于社区的前瞻性队列设计，纳入1250名3-59月龄儿童；采用实时定量PCR（qPCR）技术高灵敏度检测疟原虫感染；通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）监测药物浓度；对疟原虫抗药性相关分子标记（Pfcrt、Pfdhfr、Pfdhps、Pfmdr1、PfK13等）进行基因分型分析；使用多变量泊松回归模型调整感染压力和免疫力差异。

基线特征与实施情况

研究人群营养状况普遍较差，中位年龄36个月。基线时46%的儿童携带疟原虫，其中恶性疟原虫占85%，卵形疟原虫占25%，显示该地区疟疾感染负担沉重且虫种分布复杂。SPAQ组呕吐发生率显著高于DP组（风险比8.4），但整体耐受性良好。药物浓度监测发现少量错误给药情况，敏感性分析显示这对主要结果影响有限。

化学预防效果

28天随访期间，任何疟疾感染的发生率在DP组为7%，SPAQ组为31%，对照组为39%。调整混杂因素后，SPAQ对任何疟疾感染、恶性疟原虫感染和临床疟疾的保护效果分别为56%、46%和60%，而DP相应保护效果达84%、86%和86%。值得注意的是，SPAQ对卵形疟原虫的预防效果较好（79%），但无法有效清除已有的无症状恶性疟原虫感染。

临床结局

症状性疟疾发生率在对照组为17%（其中1例重症），SPAQ组为8%（2例重症），DP组仅为2%。多变量模型显示SPAQ和DP对症状性疟疾的相对风险降低分别为69%和89%。值得注意的是，SPAQ组发生突破性感染的时间中位数仅为7天，显著短于DP组（16天）和对照组（13天），提示SPAQ保护持续时间不足。

药代动力学与药效学关系

药物浓度与预防效果关系分析显示，去乙基阿莫地喹（desethylamodiaquine）浓度与预防效果呈强相关（D28浓度：突破感染组22.5 ng/mL vs 无感染组37.0 ng/mL）。多变量逻辑回归模型中，D28去乙基阿莫地喹浓度是预防效果的最强预测因子（OR=0.09）。磺胺多辛浓度也有独立贡献但较弱，而乙胺嘧啶浓度无显著影响。哌喹浓度差异较小，但已能提供有效保护。

抗药性分子标记

基因分型结果显示所有260株恶性疟原虫均为Pfcrt K76野生型（单倍型CVMNK），提示对4-氨基喹啉类药物敏感。然而，Pfdhfr和Pfdhps基因多为五重突变单倍型（三重dhfr和双dhps突变），表明对SP存在较高抗性。40%的寄生虫携带与青蒿素延迟清除相关的K13突变，但对DP预防效果影响有限，因双氢青蒿素迅速清除。

研究结论强调，在乌干达北部高抗药性地区，标准剂量的SPAQ季节性疟疾化学预防效果有限，无法达到世界卫生组织推荐的75%有效阈值。去乙基阿莫地喹的快速消除（半衰期约10天）是效果不佳的重要原因，虽然暴露-反应关系预测加倍剂量可能提高效果，但耐受性和安全性令人担忧。相比之下，DP展现出优越的预防效果和良好的耐受性，是东非地区更有前景的化学预防方案。

该研究的实际意义在于提醒疟疾控制项目，在将SMC策略扩展到东非地区时需要谨慎评估当地抗药性状况。单纯依靠SPAQ方案可能无法提供足够的保护，甚至可能通过选择抗药虫株加剧耐药性问题。研究结果支持在这一地区考虑采用DP作为替代方案，同时也凸显了持续监测化学预防效果的重要性，避免重蹈过去氯喹失效后儿童疟疾死亡率上升的覆辙。

这项研究通过精准的药效学评估，为东非地区季节性疟疾化学预防策略的优化提供了关键证据，对全球疟疾防控政策制定具有重要参考价值。研究结果已发表在《Clinical Infectious Diseases》期刊，为这一重要公共卫生领域的决策提供了科学依据。