多基因风险评分对13万墨西哥成人的冠心病预测：一项大规模前瞻性研究

《European Journal of Preventive Cardiology》：Polygenic prediction of coronary heart disease among 130,000 Mexican adults

本研究针对冠心病（CHD）多基因风险评分（PRS）在非欧洲人群中适用性不足的问题，评估了8种PRS在墨西哥人群中的预测效能。结果显示，多祖先来源的PRS（如Patel等开发的PRS）预测能力最优（OR=1.29），且男性关联强度显著高于女性。该研究为提升拉丁美洲人群心血管疾病精准预防提供了重要依据。

　　

在全球范围内，冠心病（Coronary Heart Disease, CHD）始终是导致成年人死亡和残疾的主要原因。据估计，2021年CHD造成了约900万死亡病例，占全球总死亡人数的13%。尽管许多发达国家的年龄特异性CHD死亡率在过去几十年有所下降，但CHD仍然是全球成年人死亡的首要原因，因此其预防仍是全球公共卫生的优先事项。

CHD的遗传力估计高达50%，多项研究表明，考虑遗传易感性可以在传统血管风险因素之外增强CHD的风险分层。多基因CHD风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）将多个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）的效应合并为一个遗传评分，尤其受到关注，并且已被证明能够识别出具有与罕见单基因突变（如家族性高胆固醇血症）相当甚至更高CHD风险的个体。虽然针对欧洲人群已经开发出越来越先进的方法来提高PRS的预测能力，但这些PRS在其他祖先人群（具有不同的连锁不平衡模式和等位基因频率）中的可转移性尚不清楚。由于非欧洲后裔的参与者仅占现有全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）参与者的约5%，因此在其他人群中进行PRS评估和开发一直有限。

在墨西哥，35-79岁年龄段的CHD死亡率在过去70年中有所上升（男性从1955年的约每10万人60例上升到2020年的每10万人210例，女性从1955年的约每10万人40例上升到2020年的每10万人90例），这在很大程度上是由于这一时期主要CHD风险因素（特别是肥胖和糖尿病）的显著增加。主要CHD风险因素的流行率（和效应）的变化对PRS在人群中的表现的影响尚不确定，特别是当一个群体衍生的评分应用于另一个群体时。利用墨西哥城前瞻性研究（Mexico City Prospective Study, MCPS）的数据，本文旨在评估八种现有的CHD多基因风险评分在具有高肥胖和糖尿病患病率的墨西哥混合成人人群中与CHD关联的形状和强度。

本研究论文发表在《European Journal of Preventive Cardiology》上。

为了回答上述问题，研究人员利用了墨西哥城前瞻性研究（MCPS）的大规模人群队列。该研究在1998年至2004年间招募了墨西哥城两个行政区的居民，基线收集了超过13万名35-79岁参与者的社会人口学、生活方式、疾病史、体格测量和非空腹血样。基因分型使用Illumina GSAv2芯片进行，并基于TOPMed参考面板进行基因型插补。研究人员从文献中系统筛选了八个已发表的CHD特异性PRS（包括五个基于欧洲祖先人群和三个基于多祖先人群开发的评分），使用PGS Catalog提供的标准化流程（pgsc_calc）在MCPS个体基因型数据上重新计算这些PRS。CHD结局定义为基线自述的心肌梗死或心绞痛病史，或80岁前死亡证明上任何位置列有CHD（ICD-10编码I20-I25）。主要统计分析采用逻辑回归模型，评估每个PRS（按五分位分组或作为连续变量）与CHD风险的关联，先后调整年龄、性别、前7个遗传主成分（部分调整模型）以及教育水平、腰臀比、血压、吸烟状况和糖尿病等传统风险因素（完全调整模型）。计算模型区分度（C统计量），并进行亚组分析和敏感性分析以评估结果的稳健性。

结果

纳入参与者

在招募的159,755名参与者中，排除了22,364名（14%），其中包括18,924名（11.8%）没有可用基因数据或基因数据未达到质控阈值者，另外2,221名（1.4%）死亡链接不确定者，以及另外1,219名（0.7%）招募时年龄≥90岁者。在剩余的137,391名参与者中，133,207名在招募时年龄为35-79岁，4,184名年龄为80-89岁。

基线特征

在133,207名招募时年龄为35-79岁的参与者中，平均年龄为51岁（标准差12岁），33%为男性，57%与三级亲属无关。平均祖先比例为67%为印第安美洲人，28%为欧洲人，3%为非洲人，1%为东亚人。最高教育水平为大学或学院占16%，高中占25%，小学占47%。女性的大学或学院学历比例低于男性，而高中学历比例高于男性。总体而言，32%为当前吸烟者，20%为既往吸烟者，男性当前或既往吸烟者的比例远高于女性。平均收缩压和舒张压分别为127 mmHg（标准差17 mmHg）和83 mmHg（标准差10 mmHg）。1,901名（1.4%）参与者自报有CHD（心肌梗死或心绞痛）病史，1,414名（1.1%）自报有卒中病史。24,796名参与者（19%）自报有糖尿病或HbA_1c浓度≥6.5%（提示未诊断糖尿病），而8%报告至少患有一种其他慢性疾病。

致命和非致命性CHD病例

在幸存者中位随访20.3年（四分位距19.4至21.5年）期间，在35-79岁年龄组发生了24,596例死亡，其中3,479例死亡证明上列有CHD（2,927例作为根本死因，552例列在证明其他位置）。在这3,479名参与者中，217名在招募时报告患有CHD，3,262名没有。因此，总共有5,163名参与者要么在80岁前有自报CHD，要么在80岁前死亡且死亡证明上列有CHD（即3479例80岁前CHD死亡加上1901例招募时已有CHD减去217例两者皆有）。将人群扩展到招募时年龄35-89岁的137,391名参与者，有7,155名参与者要么在90岁前有自报CHD，要么在90岁前死亡且死亡证明上列有CHD。

每个PRS与CHD几率的关联

评估的八个CHD PRS包含的SNP数量从44个到6,472,620个不等。对于所有八个PRS，PRS与CHD几率之间的关联均为正相关且近似对数线性。与最低（参考）五分位相比，具有最高五分位CHD遗传易感性的个体患CHD的几率是前者的1.14至2.02倍。包含SNP数量较少的PRS往往显示出比包含数千个SNP的PRS更弱的关联。当调整年龄、性别和前七个遗传主成分后，Patel等人开发的PRS显示出与CHD最强的总体关联，遗传易感性每增加1个标准差，CHD几率增加29%（OR=1.29，95% CI 1.25-1.33）。相比之下，最弱的关联见于Tada等人开发的PRS，遗传易感性每增加1个标准差，CHD几率仅增加5%（OR=1.05，1.03-1.08）。对于所有八个PRS，在进一步调整传统心血管风险因素后，关联强度略有减弱。多祖先来源的PRS与CHD风险的关联强度相对高于欧洲来源的PRS（OR范围分别为1.19至1.29对比1.05至1.22）。

基于仅包含年龄、性别和前7个遗传主成分的逻辑回归模型的C统计量为0.716（0.709-0.722）。在进一步加入腰臀比、收缩压和舒张压、吸烟状况、教育水平和糖尿病后，该值增加到0.745（0.739-0.751）。在这两种情况下，将PRS加入模型仅使C统计量略有增加。例如，对于Patel等人的PRS，这些模型中的C统计量分别增加到0.724（0.717-0.730）和0.749（0.743-0.755）。

CHD遗传易感性的性别差异

两个评估的仅包含约一百个全基因组显著SNP的PRS（Tada等人[44个SNP]和Oni-Orisan等人[141个SNP]）在男性和女性中显示出相似的关联强度。然而，对于其他六个评估的PRS（每个包含数千或数十万个SNP，包括Koyama等人、Tcheandjieu等人、Tamlander等人、Patel等人、Inouye等人和Khera等人开发的PRS），遗传易感性对后续CHD风险的关联在男性中显著强于女性。（多祖先来源的）Tcheandjieu等人开发的PRS表现出最大的性别异质性，遗传易感性每增加1个标准差的OR在男性中为1.30（95% CI 1.24-1.37），在女性中为1.10（95% CI 1.05-1.15）。在男性和女性中，Patel等人开发的PRS均显示出与CHD风险最强的关联，男性OR为1.37（1.32-1.43），女性OR为1.23（1.18-1.28）。对传统血管风险因素的进一步调整并不能解释观察到的性别差异。

敏感性分析

按年龄、教育水平、腰臀比、血压、吸烟状况、已诊断或未诊断糖尿病史以及印第安祖先比例对每个PRS进行的亚组分析显示，每个PRS的结果在这些因素的不同水平上大体一致。然而，对于整体表现最强的PRS，关联在较年轻年龄、腰臀比较高、教育水平较高以及血压较低的人群中似乎略强。CHD的替代定义得出大体相似的结果，自报心绞痛的关联通常最弱（尽管置信区间较宽）。对于与CHD总体关联最强的PRS（Patel等人），与性别的交互作用在所有CHD定义中都很明显，但这些交互作用在基于招募时自报CHD的CHD定义中最为明显。限制为三级亲属无关者或扩展到招募时年龄35-89岁者（以及90岁前的CHD死亡）强化了主要发现。

讨论与结论

在这项大型墨西哥前瞻性研究中，研究人员使用从大型欧洲或多祖先来源人群衍生的八个外部PRS，评估了遗传易感性对CHD风险的相关性。总体而言，他们发现在墨西哥人群中具有合理的可转移性和预测CHD风险的潜力，所有评估的PRS均显示与35-79岁年龄组CHD几率存在明确的正对数线性关联。

对于八个多基因风险评分中的六个（特别是那些包含数万至数百万个SNP的评分），与冠心病的关联在男性中显著强于女性。这可能反映了较大的PRS能够更好地捕捉性别特异性的CHD遗传易感性。这些发现与之前在欧洲人群中的研究一致。例如，在英国生物银行（UK Biobank, UKB）的317,509名无关欧洲血统个体中，遗传风险每增加一个标准差，男性 incident 冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease, CAD）的风险增加38%，而女性增加25%。除了性别特异性遗传因素外，PRS在女性中预测性能较弱也可能反映了CHD临床定义中固有的性别偏见（例如疾病进展、表现和发病年龄的差异），这些定义主要由涉及男性的研究主导。为了解决这些差距，需要进行更多性别特异性分析（例如GWAS和PRS研究），以更好地了解两性的CHD遗传风险，并进一步研究观察到的性别差异背后的生物学通路。

除性别外，PRS与CHD的关联在其他参与者特征方面大体相似，并且在使用不同的CHD定义时具有可比性。关联在很大程度上独立于已确立的血管风险因素，这与之前欧洲人群的报告一致。事实上，最近几项采用最先进PRS构建方法的研究表明，当与现有的CHD临床风险评分工具结合时，遗传信息可以增强筛查能力，并为精准医学工作提供信息，从而在 otherwise "健康" 的个体中更好地进行CHD风险分层。

源自欧洲人群的多基因风险评分在欧洲队列中表现出强大的性能（如网络附表1所示），C统计量达到0.75至0.81。然而，当应用于当前墨西哥人群时，其性能稍弱。与我们的发现一致，其他几项研究报告，当欧洲GWAS来源的PRS随后应用于西班牙裔人群以及其他种族多样化群体（包括中东和非洲血统人群）时，CHD遗传易感性的关联较弱但仍为阳性。PRS的性能取决于几个因素，包括输入GWAS的样本量以及对因果变异遗传效应的准确估计。这些遗传效应可能受到人群特异性环境因素的影响，这些因素在不同祖先群体间差异很大。理想情况下，针对西班牙裔个体的PRS应使用来自大型、人群特异性队列的效应大小，以捕捉共享和独特的遗传风险因素。不幸的是，西班牙裔在GWAS中的代表性仍然严重不足，这在PRS开发中留下了一个关键空白。利用多样化的人群来源作为GWAS SNP输入可能会增强跨不同人群的可转移性，因为CHD风险的真正因果变异可能在不同人群间共享。确实，在我们的分析中，来自Patel等人和Koyama等人的多祖先GWAS来源的PRS（源自迄今为止进行的一些最大GWAS）的性能优于大多数欧洲主导来源的PRS。然而，多祖先PRS也有局限性，因为它们不能完全解释人群特异性的环境影响，并且可能忽略 underrepresented 人群独有的风险变异。这些发现强调了对西班牙裔人群进行大规模GWAS的必要性，以确保他们在遗传研究中得到公平代表，并提高PRS在不同人群中的准确性和适用性。此外，特别需要对女性进行进一步的GWAS。

本分析的主要优势在于包括了大量来自先前研究不足的西班牙裔成人人群的个体。高质量的遗传数据使得能够重建CHD特异性PRS，并仔细考虑了遗传错误分类、遗传祖先混合和亲缘关系。与许多前瞻性研究一样，先前的心绞痛和心肌梗死诊断基于自我报告，因此存在错误分类偏倚。进一步的局限性是缺乏非致命性CHD发病率数据，尽管有大量分析数据。研究人群仅来自墨西哥城的两个行政区，因此参与者并不能代表整个墨西哥（甚至墨西哥城）的成年人。然而，对非代表性个体队列的前瞻性研究可以提供关于风险因素与疾病关联的可靠证据，这些证据具有广泛的可推广性。然而，当前研究的结果清楚地说明了CHD多基因风险评分在预测墨西哥成人CHD风险方面的潜力。

总之，在这个大型墨西哥人群中，现有的多基因风险评分能够独立于已确立的血管风险因素预测CHD风险。然而，当前的PRS并未完全反映墨西哥CHD的遗传结构。更接近代表墨西哥遗传变异的祖先特异性工具可能会进一步增强墨西哥成人CHD风险的多基因预测。