PPARα激活介导的睾酮水平下降是镉（Cd）诱导男性不育的关键不良后果通路：一种新的综合研究方法

《Environmental Science & Technology》：PPARα Activation-Mediated Testosterone Reduction as the Key Adverse Outcome Pathway for Cd-Induced Male Infertility: A Novel Integrated Approach

本研究通过整合网络毒理学、单细胞测序、NHANES数据及动物实验，构建了镉诱导男性不育的9条AOP网络，揭示PPARα激活通过抑制睾酮合成导致不育的关键机制。实验证实PPARα抑制剂逆转精子减少效果优于抗氧化剂，并建立了环境毒理AOP关键路径的识别新范式。

　　

镉（Cd）导致的男性不育及其机制已得到广泛研究，但系统构建不良后果途径（Adverse Outcome Pathway, AOP）网络并识别关键AOP仍是一个未解之谜。本研究结合了网络毒理学、单细胞测序、NHANES研究、动物实验和分子建模方法，构建了一个AOP网络，并确定了镉导致男性不育的关键途径。我们构建了一个包含9个AOP的AOP网络，证实PPARα激活导致睾酮水平下降，进而引发男性不育是这一过程的关键环节。单细胞测序分析显示，在暴露于镉的莱迪希细胞（Leydig cells）中，睾酮合成基因（Cyp11a1）的表达下调；而NHANES数据表明，血液中的镉浓度（约1.17 μg/L）与血清睾酮水平之间存在阈值效应，说明高浓度镉暴露会降低血清睾酮水平。子网络分析将PPARα激活和活性氧种类的增加确定为潜在的关键中介效应（critical mediators of effects, MIEs）。体内实验进一步验证，PPARα抑制剂（GW6471）比抗氧化剂-乙酰半胱氨酸更能有效逆转镉引起的精子数量减少。综合这些结果，我们确认PPARα激活介导的睾酮水平下降是镉导致男性不育的关键途径，并为环境毒理学中识别关键AOP建立了一种新的综合方法。