血清钙卫蛋白作为结直肠术后并发症生物标志物的探索性研究：定义术后正常动态变化及其临床价值

《BMC Surgery》：Serum calprotectin as a biomarker for postoperative complications in colorectal surgery: a pilot study defining normal postoperative dynamics

本研究针对结直肠手术后感染性并发症（如吻合口漏AL）早期诊断难题，探讨了血清钙卫蛋白（CIS）相较于白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、乳酸及降钙素原（PCT）的动态变化规律。结果表明，CIS在术后第1天及第5天于并发症组显著升高（p<0.05），且与CRP、WBC在术后第3天存在相关性（p<0.05），提示CIS或可作为肠道特异性炎症的潜在预警指标，为优化术后监测策略提供新方向。

　　

在结直肠外科领域，术后感染性并发症，尤其是吻合口漏（Anastomotic Leak, AL），始终是困扰外科医生并严重影响患者预后的主要挑战。其发生率在0.2%至27.2%之间波动，一旦发生，不仅显著增加死亡率、再手术率和医疗成本，还对患者的生活质量及肿瘤复发产生负面影响。因此，实现AL的早期、精准诊断至关重要。然而，临床实践中，AL的早期征象往往隐匿且不典型，容易导致诊断延迟，错失最佳干预时机。目前，临床上依赖白细胞（White Blood Cell, WBC）计数、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、乳酸（Lactate）和降钙素原（Procalcitonin, PCT）等生物标志物进行监测，但它们各有局限：WBC诊断准确性较低，CRP虽广泛应用但缺乏器官特异性，PCT的阳性预测值不理想，乳酸则无法区分感染来源。寻找一种能够更早、更特异地预警肠道相关并发症的理想生物标志物，成为该领域亟待突破的瓶颈。

在此背景下，由Thomas von Ahnen等人牵头，在《BMC Surgery》上发表了一项前瞻性观察性研究，将目光投向了血清钙卫蛋白（Calprotectin in Serum, CIS）。钙卫蛋白是一种主要储存于中性粒细胞胞浆内的S100蛋白（S100A8/S100A9异源二聚体），在胃肠道炎症中含量丰富，被视为一种损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Pattern, DAMP）分子。其在类风湿性关节炎、炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）等多种炎症性疾病中已显示出价值，但其在结直肠术后动态变化及其对并发症的预测潜力尚不明确。本研究旨在首次系统描绘择期结直肠手术后CIS的正常术后进程（Postoperative Course, PC），并评估其相较于传统标志物的表现。

为开展此项研究，研究人员采用了前瞻性、单中心观察性研究设计。研究纳入了2022年4月至2023年10月期间在一家学术教学医院接受择期结直肠吻合术的56例患者。关键实验技术包括：通过荧光流式细胞术分析WBC，采用免疫比浊法测定CRP，用电化学发光免疫分析法（Electrochemiluminescence Immunoassay, ECLIA）检测PCT，用比色法测定乳酸，并通过酶联免疫吸附试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA）定量CIS。所有生物标志物均于术前、术后第1天（POD1）、第3天（POD3）和第5天（POD5）进行测量。研究终点包括CIS的整体术后进程，及其在良恶性疾病组、有无并发症组间的比较，并进行相关性分析。术后并发症根据Clavien-Dindo分类进行记录。

主要结果

术后生物标志物动态变化

在所有患者中，CIS在术后呈现显著升高，其变化模式与WBC计数类似，均在POD1达到峰值（CIS: 9.2 ± 20.4 μg/ml），而CRP的峰值则出现在POD3（7.63 ± 5.46 mg/dl）。统计分析证实，CIS、WBC和CRP的术后值均显著高于术前基础水平（p < 0.05）。相比之下，血清乳酸和PCT水平在术后未见显著升高。

良恶性疾病组间CIS比较

分析显示，恶性肿瘤患者的术前CIS水平（5.96 ± 3.89 μg/ml）显著高于良性疾病患者（3.09 ± 1.98 μg/ml）（p = 0.038）。这表明肿瘤本身可能引起CIS基线水平的升高。然而，在有限的样本量下，未发现CIS水平与肿瘤UICC分期之间存在显著相关性。

并发症组与非并发症组比较

共有8例患者发生术后并发症（Clavien-Dindo I级5例，IIIb级2例，IVa级1例）。比较发现，并发症组患者的CIS水平在POD1（12.23 ± 5.07 μg/ml vs. 8.74 ± 4.27 μg/ml, p = 0.021）和POD5（9.48 ± 6.11 μg/ml vs. 6.94 ± 3.16 μg/ml, p = 0.038）均显著高于无并发症组。在POD3，CIS与CRP（Pearson r = 0.76）以及CRP与WBC（r = 0.8）之间存在强相关性。

吻合口漏（AL）个案分析

本研究中出现1例AL（Clavien-Dindo IVa级）。该患者的CIS在POD1急剧上升至15.8 μg/ml，并在POD3和POD5维持在18.5 μg/ml和18.4 μg/ml的高水平。同时，其CRP、WBC和PCT也显著升高。此个案提示CIS在严重感染性并发症中可能呈现持续高值。

诊断性能初步评估

ROC曲线分析显示，CIS在POD1诊断并发症的敏感性为75%，特异性为69%（截断值9.938 μg/ml）。在POD3和POD5，敏感性保持75%，但特异性有所下降。这表明CIS具有一定的早期预警能力，但其最佳截断值和诊断效能仍需更大样本验证。

讨论与结论

本研究首次系统地描绘了结直肠术后血清钙卫蛋白（CIS）的正常动态变化轨迹。结果表明，CIS在术后会显著升高，其变化趋势与WBC计数相似，但与CRP的峰值时间有所不同。更重要的是，研究发现并发症患者，特别是发生吻合口漏（AL）的患者，其术后CIS水平显著高于无并发症者，并且在POD3与CRP存在强相关性。这些发现支持了CIS作为一种与中性粒细胞激活和肠道炎症相关的生物标志物的潜力。

研究的核心意义在于为结直肠术后并发症的早期识别提供了新的可能性。鉴于钙卫蛋白具有肠道来源的特性，CIS可能比CRP等全身性炎症标志物更能特异性地反映肠道局部的炎症状态，例如AL或腹腔脓肿。本研究为这一假设提供了初步的、鼓舞人心的证据。然而，作者也坦诚地指出了研究的局限性，包括样本量较小、手术方式异质性高、仅发生1例AL事件以及CIS检测通过ELISA方法耗时较长且成本较高等。因此，当前的数据尚不足以证明CIS单独使用优于传统标志物。

综上所述，Thomas von Ahnen等人的这项试点研究成功定义了结直肠术后CIS的正常进程，并揭示了其在并发症预警方面的应用前景。尽管存在局限，但研究结果有力地表明，血清钙卫蛋白值得在更大规模、设计更严谨的前瞻性研究中进一步验证，未来或可考虑将其纳入多模态生物标志物组合中，以期更早、更准确地发现术后并发症，最终改善结直肠手术患者的预后。