肺癌相关血液标志物hPG80在无症状个体中响应吸烟的可逆性升高：对风险分层与早期诊断的启示

《Biomarker Research》：The lung cancer-associated blood biomarker hPG80 exhibits a reversible increase in response to smoking in asymptomatic individuals

语 为解决肺癌早期诊断中LD-CT特异性不足及现有血液标志物敏感性有限的问题，本研究聚焦于新型肿瘤相关标志物hPG80（循环progastrin）。通过对无症状人群（从未吸烟、当前吸烟、既往吸烟）及NSCLC、COPD患者的多队列分析，发现hPG80在吸烟者中显著升高，戒烟后可逆性恢复，且在非COPD既往吸烟者中对NSCLC诊断效能优异（AUC=0.85）。这一双重角色支持hPG80作为吸烟暴露的动态监测工具及肺癌高危人群的早期筛查标志物。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，吸烟是其最重要的风险因素。尽管低剂量计算机断层扫描（LD-CT）已被证明能够改善肺癌的早期检测，但其特异性有限，常导致假阳性结果。现有的血液生物标志物如癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）在早期非小细胞肺癌（NSCLC）检测中的敏感性不足。因此，寻找高灵敏度、高特异性的新型血液生物标志物对于提高肺癌早期诊断率至关重要。

近年来，循环progastrin（hPG80）作为一种有前景的血液生物标志物出现在多种实体瘤的研究中。hPG80由肿瘤细胞在致癌通路（如APC/β-catenin、Ras）激活后分泌，并通过维持癌症干细胞存活等机制促进肿瘤发生。先前研究已发现hPG80在NSCLC患者血液中升高，但吸烟暴露是否会影响hPG80水平，以及这种影响是否可逆，尚不明确。此外，慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为吸烟相关的常见合并症，其与hPG80水平的关系也需要厘清。

为了回答这些问题，由Bérengere Vire和Paul Hofman领导的研究团队在《Biomarker Research》上发表了他们的最新研究。该研究旨在评估无症状个体（根据吸烟状态分层）和NSCLC患者血液中hPG80的水平，并探讨其与吸烟、COPD状态的关系及其在肺癌诊断中的价值。

研究人员主要采用了酶联免疫吸附试验（ELISA）技术，使用商业化的DxPG80.lab试剂盒对血浆样本中的hPG80进行定量。研究纳入了五个独立的队列：未经治疗的NSCLC患者（n=396）、无NSCLC的COPD患者（n=200）、无症状的从未吸烟者（n=369）、无症状的当前吸烟者（n=278）以及无症状的既往吸烟者（n=235）。样本来源于法国尼斯大学医院BB-0033-00025生物样本库等机构。通过性别和年龄匹配的对比、多变量分析（评估性别、年龄、包年吸烟量等因素对hPG80的影响）以及受试者工作特征（ROC）曲线分析，全面评估了hPG80的诊断性能。

吸烟诱导无症状个体血液hPG80水平升高

研究发现，在无症状个体中，当前吸烟状态与hPG80水平显著升高密切相关。与性别和年龄匹配的从未吸烟者相比，当前吸烟者的hPG80中位水平高出约2.7倍。hPG80水平与吸烟持续时间和累积暴露量（包年）呈正相关。多变量分析进一步确认，吸烟状态和年龄是hPG80水平升高的独立相关因素。

尤为重要的是，研究观察到hPG80水平的升高具有可逆性。无症状的既往吸烟者的hPG80中位水平与从未吸烟者相似，82%的既往吸烟者其hPG80水平低于定量限（LoQ）。数据表明，hPG80水平在戒烟后第一年内即开始下降（88%的近戒烟者水平较低），这强烈提示吸烟引起的hPG80升高是可逆的。

NSCLC和COPD患者中的hPG80水平

在NSCLC患者中，hPG80水平显著高于年龄匹配的无症状从未吸烟者，且这种升高与肿瘤分期或组织学类型无关，也与患者当前的吸烟状态无关。

同样，无NSCLC的COPD患者也表现出hPG80水平的显著升高。COPD患者中的hPG80升高与疾病严重程度（GOLD分期）、吸烟状态或是否合并NSCLC无关。

按吸烟状态分层后NSCLC患者与对照的hPG80比较及诊断效能

当将NSCLC患者与其吸烟状态匹配的无癌对照组进行比较时，hPG80水平在从未吸烟者和既往吸烟者中显著高于其对照组，但在当前吸烟者中，NSCLC患者与健康当前吸烟者的hPG80水平无显著差异。

ROC曲线分析显示，hPG80在区分NSCLC患者与无症状对照方面的诊断效能因吸烟状态而异。在既往吸烟者中，诊断效能最高；在从未吸烟者中，诊断效能中等；而在当前吸烟者中，诊断效能无统计学意义。对于既往吸烟者，ROC分析确定了4 pM为最佳截断值，其敏感性和特异性均达到80%以上。

研究结论与意义

本研究揭示了血液生物标志物hPG80的双重角色：一方面，它是吸烟暴露的一种可逆性生物标志物，其水平随吸烟升高，随戒烟恢复；另一方面，在非COPD的既往吸烟者中，它是诊断NSCLC的高效能生物标志物。

这种双重性赋予了hPG80重要的临床应用潜力。首先，hPG80水平的可逆性变化可作为一种激励工具，帮助吸烟者了解戒烟带来的即时生理益处。其次，在无症状的既往吸烟者中，持续升高的hPG80水平可能预示着残留的癌症风险，有助于识别需要加强筛查的高危个体。最后，鉴于吸烟与多种肿瘤类型相关，hPG80有可能成为更广泛的癌症早期检测标志物。

从机制上推测，烟草中的尼古丁可能通过激活支气管上皮细胞中的Wnt/β-catenin通路，进而诱导hPG80的分泌。吸烟相关的慢性炎症和癌前病变也可能在癌症出现之前驱动hPG80的表达。考虑到hPG80在癌症干细胞存活中的作用，其升高可能促进“场癌变”（field carcinogenesis），从而增加吸烟者的患癌风险。

该研究也存在一些局限性，例如无症状个体的临床数据有限，COPD患者的吸烟史信息不完整，且未与其他生物标志物进行直接比较。

总之，本研究结果表明，hPG80不仅是一个反映吸烟暴露的动态标志物，更是一个在特定人群（非COPD既往吸烟者）中具有高诊断准确性的肺癌生物标志物。这支持了其在肺癌风险分层和早期检测，特别是在占据成年人口相当比例的非COPD既往吸烟者中进行应用的价值，值得在前瞻性筛查项目中进一步验证。