妊娠期环境空气污染暴露与早发性乳腺癌风险关联的全国性队列研究

《Breast Cancer Research》：Exposure to ambient air pollution during pregnancy and risk of early-onset breast cancer

本研究针对妊娠期这一乳腺易感窗口期，探讨环境空气污染物（NO2、PM10、PM2.5、PMcoarse）暴露与早发性乳腺癌的关联。通过对瑞典全国队列1,019,076名妇女的随访分析发现，妊娠期空气污染暴露显著增加侵袭性乳腺癌风险（PMcoarse最高HR=1.12），尤其末次妊娠及产后两年暴露窗口效应最显著。研究为环境因素参与乳腺癌发病机制提供了重要流行病学证据。

　　

在全球范围内，乳腺癌始终高居女性恶性肿瘤发病率首位。尽管多数病例发生在绝经后，但近年来早发性乳腺癌（诊断年龄<50岁）的发病率呈现明显上升趋势，特别是在高收入国家。这种变化趋势不能完全用生育模式改变（如初产年龄推迟、生育数量减少）来解释。近年研究还发现，近期分娩本身即是乳腺癌的危险因素，尤其是对绝经前乳腺癌。这些发现提示，妊娠期作为乳腺组织和微环境发生剧烈变化的特殊时期，可能是乳腺癌发生的易感窗口期。

空气污染作为环境暴露因素中研究最为广泛的领域之一，其成分包含多种已知致癌物和激素受体干扰物。其中氮氧化物（NO₂）作为交通相关空气污染的标志物，已被证实与绝经前和绝经后乳腺癌风险均存在关联，且对绝经前乳腺癌的影响可能更为显著。颗粒物（PM）是另一类重要的空气污染物，包含有机化学物质、金属、硫酸盐等复杂成分。然而，关于PM暴露与乳腺癌风险关联的证据尚不一致，可能因肿瘤受体亚型和诊断时绝经状态而异。尽管妊娠期被认为是重要的易感窗口，但少有研究专门针对此时期评估空气污染与乳腺癌的关联。

在此背景下，Jessica Edlund等研究人员在《Breast Cancer Research》上发表了一项全国性队列研究，聚焦于妊娠期空气污染暴露与早发性乳腺癌风险之间的关联。选择早发性乳腺癌作为研究对象具有特殊意义，因为妊娠期或近妊娠期暴露在时间上更接近绝经前乳腺癌的诊断，可能具有更强的生物学合理性。

研究团队利用瑞典国家登记处的数据，构建了一个包含1991年至2015年间所有无癌症史且首次分娩女性的队列。通过链接医疗出生登记、癌症登记、死亡原因登记等多个人口数据库，获取了详细的生育史、癌症诊断、社会经济状况和合并症等信息。空气污染暴露评估基于瑞典环境研究所开发的模型，计算每个参与者居住地的NO₂、PM₁₀和PM_2.5浓度，并进一步计算PM_coarse（PM₁₀与PM_2.5的差值）。研究特别考虑了居住流动性，对妊娠期间搬家的参与者采用加权平均法计算暴露水平。

统计分析采用Cox比例风险回归模型，评估不同时间点（首次妊娠、末次妊娠、35岁时、末次分娩后2年）空气污染暴露与乳腺癌风险的关联，并针对肿瘤侵袭性、分子亚型等进行了分层分析。模型调整了初产年龄、日历年份、出生国、吸烟、教育水平、婚姻状况和Charlson合并症指数等潜在混杂因素。

主要技术方法包括：基于瑞典全国登记系统的回顾性队列设计（样本量1,019,076人），运用地理信息系统模型评估个体化空气污染暴露（NO₂/PM₁₀/PM_2.5），采用Cox回归模型分析风险关联，并通过嵌套病例对照设计进行肿瘤亚型分层分析。

研究结果

人群特征与暴露分布

研究队列最终纳入1,019,076名女性，中位随访时间14.9年，期间共诊断12,085例乳腺癌（1.2%），其中10,497例为侵袭性肿瘤。乳腺癌患者初产和末次分娩年龄均高于全队列平均水平。值得注意的是，65.2%的参与者在首次妊娠至末次分娩后两年期间至少搬家一次，体现了考虑居住流动性的重要性。所有空气污染物在首次妊娠期的平均浓度均高于末次妊娠期。

空气污染与乳腺癌风险关联

所有空气污染物在不同暴露时间点均显示与乳腺癌风险呈正相关。对于颗粒物，末次妊娠期暴露的风险估计值最高：PM₁₀每增加10μg/m³，HR=1.11（95% CI：1.05-1.16）；PM_{2.5每增加5μg/m³，HR=1.07（95% CI：1.04-1.11）；PMcoarse每增加5μg/m³，HR=1.12（95% CI：1.04-1.20）。NO2的最高风险估计出现在末次分娩后两年（每增加10μg/m³，HR=1.06）。35岁时的暴露风险估计略低于妊娠期暴露。}

按肿瘤侵袭性分层分析

当区分侵袭性乳腺癌和导管原位癌（DCIS）时，空气污染的正向关联仅存在于侵袭性乳腺癌，DCIS的风险估计接近无效值。这一发现提示空气污染可能主要促进乳腺癌的侵袭性进展而非初始发生。

肿瘤亚型与检测方式分析

在肿瘤分子亚型分析中，所有空气污染物均显示与不同亚型乳腺癌风险呈正相关，其中NO₂和PM_2.5在ER/PR阳性乳腺癌中达到统计学显著性。按检测方式分层显示，空气污染与非筛查检测出的乳腺癌关联更强，提示污染物可能促进更具侵袭性、间歇期发生的肿瘤。

敏感性分析

排除妊娠相关乳腺癌（妊娠期间或分娩后1年内诊断）或随访开始后一年内诊断的病例后，风险估计与主分析结果相似。按时间段分层分析显示，后期（2001-2005年）暴露的风险估计高于早期（1991-1995年），且末次妊娠期的风险估计始终高于首次妊娠期。

讨论与结论

本研究通过大规模全国性队列证实，妊娠期环境空气污染暴露与早发性侵袭性乳腺癌风险增加存在显著关联。特别值得注意的是，末次妊娠期及产后两年暴露窗口显示出最强的风险关联，提示乳腺组织在妊娠后的分化、泌乳及复旧过程中可能对环境污染物特别敏感。

与许多先前研究不同，本研究发现颗粒物（尤其是PM_coarse）的风险估计高于NO₂，可能反映了瑞典特定颗粒物成分的独特性。颗粒物通常被认为具有内分泌干扰特性，可能与激素受体阳性乳腺癌的关联更为密切。然而，本研究观察到所有分子亚型均呈正向关联，提示空气污染可能通过多种机制影响乳腺癌发生。

研究的主要优势包括大规模人群样本、详细的居住史数据、完整的随访信息以及肿瘤特征数据。然而，使用2019年空气污染数据回溯评估历史暴露可能存在一定程度的暴露错分，尽管空间对比度在时间上的相对稳定性为研究结果的可靠性提供了一定支持。此外，缺乏饮酒、体力活动、BMI等潜在混杂因素信息也是研究的局限性。

这项研究为环境因素在乳腺癌病因学中的作用提供了强有力的证据，提示减少妊娠期空气污染暴露可能成为乳腺癌预防的新策略。未来研究应进一步细化暴露时间窗口（如分妊娠 trimester 评估），并探索空气污染影响乳腺生物学特性的具体分子机制。