综述：Mepolizumab用于嗜酸性粒细胞增多综合征：来自真实世界证据的有效性和安全性

《Frontiers in Immunology》：Mepolizumab for hypereosinophilic syndrome: effectiveness and safety from real-world evidence

嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）是一种罕见疾病，以嗜酸性粒细胞升高和器官损伤为特征。本研究通过系统综述和PRISMA方法，评估了105例接受美泊利珠单抗治疗（剂量100-750mg，皮下或静脉给药）的HES患者的真实世界证据。结果显示，57.1%-76.0%患者达到症状缓解，嗜酸性粒细胞计数下降71.4%-99.1%，85.7%患者停用糖皮质激素。安全性良好，严重不良反应罕见。研究证实美泊利珠单抗在HES治疗中的有效性及安全性，但长期数据和标准化评估仍需更多研究。

　　### 超嗜酸性综合征与美泊利单抗的治疗

超嗜酸性综合征（Hypereosinophilic Syndrome, HES）是一种罕见的疾病，其主要特征是血液或组织中嗜酸性粒细胞数量异常升高，并伴随嗜酸性粒细胞介导的器官损伤或功能障碍。嗜酸性粒细胞的异常激活可能导致多种病理机制，包括细胞因子的分泌、细胞颗粒产物的释放，以及脂质介质的生成，如硫肽白三烯、血小板活化因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这些机制共同作用，导致嗜酸性粒细胞在不同器官中沉积，进而引发一系列临床症状。

HES的临床表现高度多样化，部分患者表现为持续性或进行性疾病的症状，而另一些患者则可能呈现波动性的疾病活动，伴有症状的周期性加重。最常见的初始症状包括皮肤、消化系统和呼吸系统的受累，但也有少数患者在诊断时表现出更严重的并发症，如心血管系统和神经系统受累。由于HES的症状与其他嗜酸性粒细胞增多症相似，其诊断过程充满挑战，需要排除其他可能导致器官损伤的疾病。

HES的诊断标准通常包括以下几点：血液中嗜酸性粒细胞持续高于1500个/微升，且至少间隔四周；器官损伤或功能障碍是由嗜酸性粒细胞引起的；以及排除其他可能引起嗜酸性粒细胞增多的疾病。HES可以根据其临床表现分为不同的亚型，包括髓系（M-HES）、淋巴细胞（L-HES）、重叠型、相关型或家族型。其中，M-HES通常与染色体4的缺失有关，这种缺失会导致FIP1L1-PDGFRA融合基因的形成，从而引发造血干细胞的自主增殖，导致嗜酸性粒细胞数量显著增加。此外，其他涉及酪氨酸激酶的染色体异常，如PDGFRA、PDGFRB、FGFR1和JAK2基因融合，也可能与M-HES相关。而在L-HES中，嗜酸性粒细胞的增多主要源于免疫表型异常的T细胞过度分泌IL-5。

### HES的治疗挑战与美泊利单抗的应用

HES的治疗目标主要包括减少嗜酸性粒细胞的绝对计数、改善症状以及预防疾病的进展。然而，传统治疗方法如糖皮质激素和免疫抑制剂在疗效和安全性方面存在较大差异，且副作用明显。对于部分患者，糖皮质激素治疗可能效果有限，或者患者对糖皮质激素存在耐受性问题。因此，需要探索新的治疗方案，以提供更有效且副作用更少的替代选择。

近年来，针对IL-5的生物制剂如美泊利单抗（Mepolizumab）逐渐成为HES治疗的重要手段之一。美泊利单抗是一种人源化的单克隆抗体，能够特异性地结合并中和IL-5，从而抑制嗜酸性粒细胞的激活和增殖。该药物已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗HES，且在某些情况下，可作为糖皮质激素的辅助治疗。

尽管美泊利单抗在临床试验中展现出良好的疗效和安全性，但其在真实世界中的使用情况和长期效果仍需进一步探讨。真实世界研究能够提供更广泛的患者群体信息，包括不同年龄、疾病严重程度、并发疾病以及治疗反应的多样性。因此，对美泊利单抗在真实世界中的使用情况进行回顾性分析，有助于更全面地评估其治疗效果和安全性。

### 真实世界中美泊利单抗的疗效评估

本研究通过系统综述的方法，回顾了36篇与HES治疗相关的文献，涵盖了105例患者的数据。这些患者在接受美泊利单抗治疗前，均使用过糖皮质激素，且在治疗过程中采用了不同的剂量、给药途径和治疗频率。总体来看，美泊利单抗的缓解率在57.1%至76.0%之间，表明其在多数患者中具有一定的治疗效果。

此外，美泊利单抗在降低血液中嗜酸性粒细胞数量方面表现出显著效果。大多数研究报告称，美泊利单抗治疗后，患者的平均嗜酸性粒细胞计数减少了71.4%至99.1%。这种显著的降低有助于减轻嗜酸性粒细胞对器官的损伤，从而改善患者的生活质量。值得注意的是，美泊利单抗还具有显著的糖皮质激素节省效应。在12个月的治疗后，85.7%的患者能够停用糖皮质激素，这表明美泊利单抗可以有效减少糖皮质激素的使用，降低其潜在的副作用。

### 真实世界中美泊利单抗的安全性评估

在安全性方面，美泊利单抗被普遍认为是安全且耐受性良好的。在36篇文献中，只有少数患者报告了严重的不良反应。大多数研究未发现与美泊利单抗相关的严重副作用，仅有极少数患者因不良反应而停药。此外，一些研究提到，美泊利单抗的使用可能导致某些并发症，如感染或恶性肿瘤，但这些情况并未明确与美泊利单抗直接相关，且发生率较低。

在回顾性研究中，有4例患者在使用美泊利单抗期间发生了恶性肿瘤，包括基底细胞癌、结肠癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）和鳞状细胞癌。然而，这些病例并未被明确归因于美泊利单抗的使用，因此可能与患者自身的疾病状态或其他因素有关。此外，还有6例患者因缺乏疗效或药物不耐受而停药，其中4例与恶性肿瘤有关，1例因死亡而停药，1例则因患者自主选择停药。

### 美泊利单抗在L-HES和M-HES中的疗效差异

在L-HES和M-HES患者中，美泊利单抗的疗效表现有所不同。对于L-HES患者，多数研究显示，美泊利单抗能够有效缓解症状，并显著降低血液中嗜酸性粒细胞的水平。在26例L-HES患者中，有22例（84.6%）报告了完全缓解或部分缓解，其中部分患者在治疗后实现了血液嗜酸性粒细胞的完全正常化。相比之下，M-HES患者的反应则较为复杂，部分研究显示美泊利单抗在M-HES患者中效果有限，甚至出现嗜酸性粒细胞水平上升的情况。

尽管如此，美泊利单抗在某些M-HES患者中仍然显示出积极的治疗效果。例如，有1例M-HES患者在接受美泊利单抗治疗后，神经症状得到了显著改善，并且嗜酸性粒细胞计数显著下降。然而，另一例M-HES患者在接受美泊利单抗治疗后，嗜酸性粒细胞计数反而上升，最终导致治疗终止。这表明，美泊利单抗在M-HES患者中的疗效可能受到多种因素的影响，包括疾病亚型、治疗剂量和给药频率等。

### 美泊利单抗在HES治疗中的临床意义

综上所述，美泊利单抗在HES治疗中展现出显著的临床价值。其能够有效降低嗜酸性粒细胞的计数，改善患者的症状，并且具有良好的糖皮质激素节省效应。这些优势使得美泊利单抗成为HES患者的重要治疗选择，尤其是在糖皮质激素治疗无效或患者无法耐受的情况下。

然而，尽管美泊利单抗在临床试验中表现出良好的疗效和安全性，其在真实世界中的应用仍面临一些挑战。例如，不同研究中对缓解、部分缓解和糖皮质激素节省的定义存在差异，这可能影响结果的可比性和解释。此外，HES的诊断标准和治疗反应的评估方法尚未统一，这使得在临床实践中对美泊利单抗疗效的判断变得更加复杂。

因此，未来的研究应着重于建立统一的HES诊断标准和治疗反应评估体系，以更好地指导美泊利单抗的临床应用。同时，还需要进一步探索不同剂量和给药频率对HES患者疗效的影响，以及长期使用美泊利单抗的潜在风险和益处。这些研究将有助于提高HES的治疗效果，并减少不必要的药物使用和副作用。

### 结论

美泊利单抗在HES的治疗中展现出良好的疗效和安全性，能够有效缓解症状、降低血液嗜酸性粒细胞计数，并减少糖皮质激素的使用。尽管在真实世界中的研究仍存在一定的局限性，如研究设计的多样性、患者群体的不一致性和治疗反应的评估标准不统一，但整体来看，美泊利单抗的临床应用已经显示出其在HES治疗中的重要地位。

未来的研究应进一步探索美泊利单抗在不同HES亚型中的疗效差异，以及如何优化其剂量和给药方案，以提高治疗效果并减少潜在的副作用。此外，建立标准化的诊断和治疗评估体系，对于指导临床实践和提高患者管理具有重要意义。通过这些努力，美泊利单抗有望成为HES治疗的重要工具，为患者提供更有效的治疗方案。