抗癫痫药物对骨代谢的“时间杀”：β-CTX/OC比值提前10年拉响骨折警报

《Neurology and Therapy》：Time-Dependent Effect of Anti-seizure Medications on Bone Metabolism in Patients with Epilepsy: A Cross-Sectional Study

为破解PWE“悄悄骨质疏松”的悬案，作者回溯476例癫痫患者5年数据，发现ASM>2年即抑制骨吸收、>10年再打压骨形成，首次证实β-CTX/OC比值可在BMD仍正常时提前预警；结合XGBoost-SHAP与炎症介导分析，把VPA、OXC与癫痫持续状态锁定为“骨毒三巨头”，为临床早筛与精准干预提供新靶点。

　　

论文解读

“骨头在癫痫治疗第3年就开始喊救命，只是没人听见。”——如果把骨骼比作一座日夜翻新的摩天大楼，抗癫痫药物（ASMs）就像悄悄调走拆迁队又 Eventually 解散施工队的“时间杀手”。临床早已发现，成人癫痫（PWE）骨折风险是普通人群的2–6倍，但双能X线（DXA）骨密度常在“绿灯”区间里稳稳躺平，直到轰然骨折才后知后觉。谁在第一块砖被抽走时发出警报？骨转换标志物（BTMs）能否成为“前置摄像头”？不同ASM的“骨毒”排行榜又该如何排座？这些问号，正是Chen Bofei团队在《Neurology and Therapy》2025年11月在线发表这项横断面研究的初心。

为回答上述问题，研究人员从浙江大学医学院第四附属医院癫痫临床数据库（2019.1–2024.3）中筛选476例≥18岁、资料完整的PWE，按ASM暴露时长分为未服药、≤2年、2–6年、6–10年、>10年五组，同步招募166名年龄-性别-BMI匹配的健康人；测定血清25-OHD、OC、P1NP、β-CTX并计算β-CTX/OC比值，结合44例≥2年纵向随访，用XGBoost-SHAP解析特征重要性，再以PLR、NLR等炎症指数做中介分析，最终把“癫痫-药物-炎症-骨代谢”串成一条时间轴。

关键技术速览

• 回顾性队列+匹配对照设计
• 化学发光法检测BTMs
• XGBoost-SHAP可解释机器学习
• 炎症指数介导分析（Bootstrap 5000次）
• Bonferroni校正多重检验

研究结果

1 基线较量：PWE骨代谢“全线飘红”
与健康人相比，PWE的P1NP、β-CTX及β-CTX/OC比值均显著升高，提示癫痫本身或早期治疗已让骨重建进入高周转状态。

2 时间维度：ASM“先压吸收、再抑形成”

• 2年组β-CTX/OC比值即显著下降（p=0.002），主要由β-CTX降低驱动，P1NP仍稳如泰山——骨吸收“拆迁队”先被解散。

• 10年组P1NP才出现断崖式下跌（p<0.001）——骨形成“施工队”也随后被遣散。

• 纵向44例证实：第1、2年β-CTX/OC比值持续走低，坐实“时间依赖”轨迹。

3 回归与亚组：β-CTX/OC比值“全龄段通杀”
校正混杂后，ASM每增加1年，β-CTX/OC比值下降1.74单位；女性与≥50岁人群P1NP下降更狠，提示二者为骨毒易感“双高危”。

4 XGBoost-SHAP“骨毒排行榜”
Valproic acid（VPA）对β-CTX/OC比值贡献度夺冠，Oxcarbazepine（OXC）次之；癫痫持续状态病史亦跻身前三。联合方案中，Levetiracetam（LEV）+VPA/OXC“协同作恶”，比单药更显著拉低比值。

5 炎症中介：NLR“带货”近三成效应
NLR介导24.17% ASM多药治疗与29.10%癫痫持续状态对β-CTX/OC比值的总效应；PIV亦贡献约12%。炎症被坐实“中间商”。

结论与讨论
Chen等用时间轴写就“ASM骨毒三步曲”：第2年悄悄抑制破骨，第10年再补刀成骨，β-CTX/OC比值像“早鸟哨”提前拉响警报。VPA、OXC与癫痫持续状态被锁定为关键推手，且炎症指标可解释近三分之一毒害路径。该研究首次在中国大样本真实世界验证BTMs的预警价值，为临床在DXA尚正常时启动骨保护、调整ASM方案或干预炎症提供量化依据；亦提示女性及中老年PWE需更密集追踪β-CTX/OC比值。未来前瞻研究若能把BMD、骨折终点与BTMs同步采集，将有望把这一“哨声”写入国际癫痫骨健康管理指南。