二甲双胍在链脲佐菌素诱导的大鼠痴呆模型中的神经保护作用

《Neurotoxicity Research》：Neuroprotective Roles of Metformin in a Streptozotocin-Induced Dementia Model in Rats

阿尔茨海默病动物模型中，二甲双胍早期或晚期治疗均改善认知功能并抑制神经炎症，通过调控甲基glyoxal/RAGE/NOX-2信号通路恢复代谢酶活性。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是人类痴呆症的主要原因，具有较高的社会和经济成本。该疾病主要是散发性的，其发病风险随年龄增长以及2型糖尿病（T2DM）患者的增加而升高。二甲双胍被视为治疗2型糖尿病的一线药物，在外周系统和神经系统具有多种作用。然而，这种药物的神经保护机制仍存在争议。为了评估二甲双胍对痴呆症的影响，我们研究了在动物体内脑室内注射链脲佐菌素（STZ，剂量为3 mg/kg）以诱导类似阿尔茨海默病的啮齿动物模型后，开始使用二甲双胍治疗的最佳时机。我们采用了两种二甲双胍给药方案：早期给药（每天50 mg/kg，在STZ模型诱导后2天开始，持续28天）和晚期给药（每天50 mg/kg，在STZ模型诱导后20周开始，持续28天）。这两种方案均改善了STZ大鼠的认知行为，这通过新物体识别任务和Morris水迷宫测试得以验证。此外，这两种治疗还降低了STZ动物体内产生的神经炎症相关指标，如TLR4、RAGE、TNF-α和NF-κB蛋白的表达。二甲双胍通过恢复糖醛酶1的活性和GSH水平来下调甲基乙二醛/RAGE/NOX-2信号通路，而这些指标在STZ诱导的痴呆模型中受到损害。我们的数据有助于理解二甲双胍的神经保护作用，尤其是在涉及胰岛素抵抗的情况中，例如糖尿病性脑病和阿尔茨海默病。