基于DNA/RNA二代测序的泛癌种分析揭示亚洲人群高临床可操作性的精准医疗前景

《npj Precision Oncology》：High clinical actionability of a pan-cancer tissue-based combined DNA and RNA next generation sequencing assay in a diverse Asian population

本研究针对亚洲人群肿瘤基因组特征数据缺乏的现状，开展了基于UNITED DNA/RNA多基因panel的全面基因组测序分析。通过对1166例亚洲患者样本进行检测，发现62.3%的样本存在可操作生物标志物，其中8.4%携带肿瘤不可知标志物（包括TMB-high、MSI-high、NTRK/RET融合和BRAF V600E）。研究证实了综合基因组分析在亚洲人群精准医疗中的重要临床价值。

在精准肿瘤学快速发展的今天，肿瘤不可知（tumor-agnostic）治疗策略正逐渐改变癌症治疗格局。这种创新方法不再局限于肿瘤的组织起源，而是聚焦于驱动癌症发展的特定分子变异。随着FDA已批准八种针对NTRK融合、RET融合、BRAF V600E突变、微卫星不稳定性高（MSI-high）和高肿瘤突变负荷（TMB-high）的肿瘤不可知疗法，全面基因组分析的价值日益凸显。

然而，一个关键的知识空白仍然存在：亚洲人群的肿瘤不可知生物标志物景观尚未得到充分探索。亚洲人群的癌症特征与西方人群存在显著差异，如东亚人群肺癌中EGFR突变和ALK融合的高发生率，以及亚洲女性乳腺癌更年轻的发病年龄和更高的ERBB2扩增频率。这些差异凸显了开展针对亚洲人群的基因组研究的迫切需求。

为此，由Jing Yi Lee和Jason Yongsheng Chan领导的研究团队在《npj Precision Oncology》上发表了最新研究，首次报道了在亚洲多中心真实世界研究中，针对亚洲高发癌症和生物标志物设计的DNA/RNA全面检测panel的可操作结果。该研究分析了1166例患者样本，涵盖了29种癌症类型，为亚洲人群的精准肿瘤学实践提供了重要见解。

研究采用的关键技术方法包括：基于Agilent SureSelect XTHS靶向富集系统的杂交捕获技术，使用UNITED DNA/RNA多基因panel（覆盖572个癌症相关基因和71个RNA融合伴侣）；Illumina NextSeq测序平台进行双端测序；同时检测单核苷酸变异（SNV）、插入/缺失（indel）、基因融合、拷贝数变异、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和同源重组缺陷（HRD）。样本队列主要来自新加坡（66.7%）和香港（27.9%）等亚洲多中心，包括777例中国患者样本。

患者队列特征

研究共纳入1166例患者样本，其中男性592例（50.8%），女性574例（49.2%），中位年龄62岁（范围3-96岁）。样本涵盖29种癌症类型，主要包括肺癌（17.8%）、结直肠癌（12.8%）、前列腺癌（11.1%）、胰腺癌（8.7%）和乳腺癌（8.6%）等。种族分布以华裔为主（77.2%），还包括越南裔（3.9%）、印尼裔（3.9%）和印度裔（3.3%）等。

亚洲癌症的体细胞突变景观

基因组突变景观分析显示，62.3%的样本至少含有一个被广泛认为可操作的体细胞改变。最常见的可操作基因改变为TP53、KRAS、EGFR和PIK3CA。在全部27,552个体细胞变异中，仅1299个（4.7%）可能被FDA批准的疗法靶向。中枢神经系统肿瘤（83.6%）、肺癌（81.2%）和乳腺癌（79.0%）中最可能鉴定出至少一个可操作分子改变。

基于ESCAT分类的基因组改变临床可操作性

根据ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）分类，148个样本（12.7%）含有Tier I级改变，包括乳腺癌中的PIK3CA突变（n=39）、非小细胞肺癌中的EGFR外显子19突变（n=29）以及前列腺癌中的BRCA1/2体细胞突变或缺失（n=22）。70个样本（6.0%）含有Tier II级改变，包括乳腺癌中的BRCA1/2体细胞突变（n=23）和前列腺癌中的PTEN突变或缺失（n=17）。

已确立的肿瘤不可知生物标志物景观

在29种癌症类型中，26种（89.7%）检测到至少一个肿瘤不可知生物标志物，共涉及98个样本（8.4%）。这些改变包括RET融合、NTRK融合、BRAF V600E突变、TMB-high和MSI-high状态。RET融合仅在肺癌中检测到（n=2），而NTRK融合在胰腺癌、胃癌和结直肠癌中各检测到1例。

HRD、ERBB2扩增和其他新兴肿瘤不可知生物标志物

同源重组缺陷（HRD）在407个样本（34.9%）中观察到，在乳腺癌（50%）、结肠癌（49.0%）、肺癌（44.2%）、卵巢癌（42.2%）和胃癌（39.5%）中发生率较高。ERBB2扩增（拷贝数倍数变化≥2倍）在42个样本（3.6%）中鉴定出，最常见于乳腺癌（15%）、子宫内膜癌（11.8%）和卵巢癌（8.9%）。值得注意的是，ERBB2扩增肿瘤中HRD阳性病例比例显著更高（53.7% vs 35.1%）。

可操作生物标志物景观总结

研究鉴定了多种已确立和新兴的肿瘤不可知生物标志物，包括MSI-high（1.4%）、BRAF V600E突变（1.4%）、NTRK和RET融合。其他潜在肿瘤不可知生物标志物包括HRD（34.9%）、FGFR改变（14.8%）、MTAP缺失（5.1%）、ERBB2扩增（3.6%）、KRAS G12C突变（1.2%）、ALK融合（1.0%）和TP53 Y220C突变（1.0%）。

研究结论与讨论部分强调，尽管DNA/RNA检测能识别所有可操作突变，但其广泛应用仍受高成本、复杂数据解释和实际实施障碍的制约。在亚洲医疗系统中，这些障碍包括缺乏报销、检测机会有限、监管限制和临床医生教育不足。然而，随着对癌症分子靶点景观的新认识和新型疗法的发展，以及肿瘤不可知药物批准的快速增长，全面基因组分析的实际影响预计将增加。

该研究首次提供了亚洲多国大队列的治疗生物标志物景观的真实世界数据，证明了在亚洲队列中利用亚洲中心全面基因组分析（CGP）panel进行分子引导的肿瘤不可知精准医学的潜在临床效用。未来需要进一步研究验证分子引导靶向治疗对亚洲患者结局的影响，并探索其他新型生物标志物。