Rehmannioside A通过多靶点机制改善5xFAD小鼠阿尔茨海默病病理及认知功能的研究

《Scientific Reports》：Therapeutic efficacy of rehmannioside A on 5×FAD mice in Alzheimer’s disease

本研究针对阿尔茨海默病(AD)现有疗法疗效有限的问题，系统探讨了中药活性成分Rehmannioside A(ReA)对5xFAD转基因AD模型小鼠的治疗潜力。研究发现，中高剂量ReA干预能显著改善小鼠空间学习记忆能力，减少海马Aβ斑块沉积，抑制小胶质细胞活化，提升突触蛋白PSD-95和synapsin-1表达，并有效缓解氧化应激和神经炎症。该研究为ReA作为多靶点AD治疗候选药物提供了临床前证据。

随着全球老龄化进程加速，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)已成为严重影响公共健康的神经退行性疾病。目前全球约有5500万AD患者，而现有药物治疗方案不仅效果有限，还伴随明显副作用。AD的典型病理特征包括β-淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)异常沉积形成的老年斑、Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结，以及随之而来的神经炎症和突触功能障碍。其中，Aβ级联假说被认为是AD核心发病机制：淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein, APP)经β-和γ-分泌酶异常切割产生过量Aβ肽段，这些肽段聚集形成可溶性寡聚体和不可溶性斑块，引发神经元毒性反应。尽管针对Aβ的免疫疗法已显示出清除斑块的能力，但在改善认知功能方面仍不尽如人意，这促使研究人员从传统中药中寻找新的治疗策略。

Rehmannioside A(ReA)是中药地黄(Rehmanniae Radix)的主要活性成分，既往研究表明其在血管性痴呆模型中具有神经保护作用，可能通过激活Nrf2抗氧化通路和抑制NF-κB炎症通路发挥作用。然而，ReA在Aβ驱动的AD病理模型中的效果尚未明确。为填补这一研究空白，江西中医药大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了最新研究成果，系统探讨了ReA对5xFAD转基因AD模型小鼠的治疗效果及潜在机制。

研究采用12周连续灌胃给药方案，设置野生型对照、5xFAD模型、ReA低中高剂量(5/15/45 mg/kg)和多奈哌齐阳性对照共6个实验组。通过行为学测试评估认知功能，免疫荧光染色分析海马Aβ沉积和小胶质细胞活化，Western blot检测突触蛋白表达，并测定氧化应激和炎症因子水平。

ReA改善5xFAD小鼠行为学表现

Morris水迷宫实验显示，5xFAD模型组小鼠逃避潜伏期显著延长，目标象限停留时间和平台穿越次数减少。中、高剂量ReA治疗使逃避潜伏期缩短38%-45%，目标象限偏好增加约30%，且不影响游泳速度，表明ReA特异性改善空间学习记忆而非运动功能。Y迷宫自发交替率和新物体识别测试中，中高剂量ReA组正确率提高25%-30%，证实其有效缓解工作记忆和识别记忆损伤。

ReA减轻海马Aβ病理负担

免疫荧光分析显示，5xFAD小鼠海马CA1区和齿状回(Dentate Gyrus, DG)存在大量Aβ斑块，而中高剂量ReA治疗使斑块负荷降低38%-45%。同时，Iba1⁺小胶质细胞数量减少30%-40%，表明ReA能同时减轻Aβ沉积和神经炎症反应。

ReA恢复突触蛋白表达

Western blot结果揭示，5xFAD小鼠海马组织突触后密度蛋白95(PSD-95)和突触素-1(synapsin-1)表达显著下调，而中高剂量ReA干预使这两种关键突触蛋白水平恢复至接近野生型水平。同时，Aβ蛋白表达量下降约40%，提示ReA可能通过减少Aβ毒性来保护突触完整性。

ReA调节氧化应激和炎症平衡

海马组织生化检测显示，ReA治疗使超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase, GSH-Px)活性提升28%-34%，丙二醛(Malondialdehyde, MDA)含量降低25%。同时，肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)、白介素-1β(Interleukin-1β, IL-1β)和白介素-6(IL-6)等炎症因子水平下降22%-27%，表明ReA能协同改善氧化应激和神经炎症。

ReA安全性评价

血清生化指标检测显示，各剂量ReA组小鼠的丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase, AST)、肌酐(Creatinine, Cr)和尿素氮(Blood Urea Nitrogen, BUN)水平与对照组无显著差异，证实ReA在实验剂量范围内对肝肾功能无不良影响。

本研究首次证实ReA在5xFAD转基因AD模型中具有多靶点治疗潜力。其作用机制可能涉及：通过减少Aβ沉积直接缓解核心病理；通过上调抗氧化酶活性和抑制炎症因子释放改善微环境；通过提升PSD-95和synapsin-1表达保护突触功能。值得注意的是，ReA展现的协同作用模式优于单一靶点药物，且安全性良好，这与中药多成分-多靶点作用特点相符。

研究局限性包括仅使用雄性小鼠、未阐明具体分子靶点及缺乏药代动力学数据。未来研究需深入探讨ReA对Nrf2/NF-κB信号通路的调节作用，并验证其在两性动物中的疗效一致性。总之，该研究为ReA作为AD治疗候选药物提供了扎实的临床前证据，也为中药活性成分开发神经退行性疾病治疗策略提供了新思路。