利用基于生理学的药代动力学模型研究炔雌二醇的硫酸转移酶介导的药物相互作用

《The AAPS Journal》：Investigating Sulfotransferase Mediated Drug Interactions of Ethinylestradiol using a Physiologically Based Pharmacokinetic Model

炔雌醇代谢酶SULT1E1抑制引起的药物相互作用通过扩展PBPK模型预测，证实低剂量依托考昔无显著影响而高剂量Zirabitaxestat需剂量调整，模型验证准确率达1.5倍内。

　　

摘要

乙炔雌二醇（EE）是一种常用的雌激素，用于复合口服避孕药中。CYP3A4和SULT1E1是代谢EE的主要酶，而CYP2C9和UGT1A1的贡献较小。通过抑制或诱导代谢产生的药物相互作用（DDIs）可能对EE的安全性和有效性产生不利影响。此前已开发出一个基于生理学的药代动力学（PBPK）模型，并经过广泛验证，用于预测CYP3A4介导的EE的DDIs。最近的临床证据表明，与SULT1E1抑制剂依托考昔（etoricoxib）和齐瑞塔昔酯（ziritaxestat）联合使用时，EE的暴露量会增加，这突显了扩展PBPK模型以预测SULT1E1介导的DDIs的必要性。构建了一个包含EE的SULT代谢的PBPK模型，并模拟了其与依托考昔和齐瑞塔昔酯的相互作用。观察到的EE浓度在对照组和DDI情景下的模拟95%百分位数范围内。预测的峰值浓度（C_max）和浓度-时间曲线下面积（AUCt）的比值与观察数据相差在1.5倍以内。模拟结果显示，当EE与120毫克依托考昔每日一次（QD）联合使用时，不太可能出现具有临床意义的DDIs；而与600毫克齐瑞塔昔酯每日一次联合使用时，则可能出现此类相互作用。当EE与齐瑞塔昔酯联合使用时，剂量从35微克减少到20微克，预测其EE暴露量将与单独使用35微克时的暴露量相似。为依托考昔和齐瑞塔昔酯开发的PBPK模型可在未来研究中作为探针SULT1E1抑制剂的应用。将SULT代谢纳入EE的PBPK模型中，有助于更全面地评估影响多种EE代谢途径的候选药物的药物相互作用（DDIs）风险。

图形摘要

乙炔雌二醇（EE）是一种常用的雌激素，用于复合口服避孕药中。CYP3A4和SULT1E1是代谢EE的主要酶，而CYP2C9和UGT1A1的贡献较小。通过抑制或诱导代谢产生的药物相互作用（DDIs）可能对EE的安全性和有效性产生不利影响。此前已开发出一个基于生理学的药代动力学（PBPK）模型，并经过广泛验证，用于预测CYP3A4介导的EE的DDIs。最近的临床证据表明，与SULT1E1抑制剂依托考昔（etoricoxib）和齐瑞塔昔酯（ziritaxestat）联合使用时，EE的暴露量会增加，这突显了扩展PBPK模型以预测SULT1E1介导的DDIs的必要性。构建了一个包含EE的SULT代谢的PBPK模型，并模拟了其与依托考昔和齐瑞塔昔酯的相互作用。观察到的EE浓度在对照组和DDI情景下的模拟95%百分位数范围内。预测的峰值浓度（C_max）和浓度-时间曲线下面积（AUCt）的比值与观察数据相差在1.5倍以内。模拟结果显示，当EE与120毫克依托考昔每日一次（QD）联合使用时，不太可能出现具有临床意义的DDIs；而与600毫克齐瑞塔昔酯每日一次联合使用时，则可能出现此类相互作用。当EE与齐瑞塔昔酯联合使用时，剂量从35微克减少到20微克，预测其EE暴露量将与单独使用35微克时的暴露量相似。为依托考昔和齐瑞塔昔酯开发的PBPK模型可在未来研究中作为探针SULT1E1抑制剂的应用。将SULT代谢纳入EE的PBPK模型中，有助于更全面地评估影响多种EE代谢途径的候选药物的药物相互作用（DDIs）风险。

图形摘要