自动化合成[18F]氟代甘露醇：针对细菌特异性感染PET成像的临床研究突破

《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》：Automated radiosynthesis of [18F]fluoromannitol for clinical research on a commercially available trasis allinone radiosynthesizer

本刊推荐：针对免疫缺陷患者细菌感染诊断缺乏特异性探针的临床难题，St. Jude儿童研究医院团队在Trasis AllinOne合成仪上开发了[18F]FMtl全自动放射化学合成方案。该方案在105分钟内实现放化纯度>97%、产率11.0%的稳定生产，通过USP<823>验证，为利用细菌甘露醇转运体（mtlA）实现精准感染成像的临床试验奠定基础。

　　

感染性疾病对全球健康构成持续威胁，尤其在免疫缺陷人群（如癌症患者、器官移植受者）中，感染相关死亡率可达普通人群的三倍。现有诊断手段如MRI和FDG PET虽能检测炎症病灶，却难以区分细菌感染与无菌性炎症，导致抗生素滥用并加剧耐药性危机。近年来，针对细菌特有代谢途径的分子影像探针成为研究热点，其中基于细菌甘露醇转运体（mtlA）开发的[¹⁸F]氟代甘露醇（[¹⁸F]FMtl）在临床前研究中展现出卓越的病原体特异性。为推进该探针的临床研究，美国St. Jude儿童研究医院团队在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》发表研究，实现了[¹⁸F]FMtl的全自动化合成及质量控制体系构建。

本研究核心采用Trasis AllinOne放射化学合成仪，通过优化氟化反应温度、溶剂蒸发步骤及纯化 cartridge 组合，建立了一套符合USP<823>标准的自动化流程。关键步骤包括：以4,6-O-苄叉基保护的前体与[¹⁸F]氟化物进行亲核取代，经盐酸脱保护生成[¹⁸F]氟代甘露糖中间体，再经硼氢化钠还原后，通过串联 cartridge（CM/AG 11 A8/C18/氧化铝）去除杂质，最终经Chromabond Set V/SCX/QMA纯化并除菌过滤。整个过程在105分钟内完成，依托定制化流路模块（

）实现放射性液体的精准传输。

Radiosynthesis of [¹⁸F]fluoromannitol

通过将脱保护温度从140℃提升至150℃，氟化结合率提高25%，最终产率达11.0%（n=19），虽低于手动法的23%，但自动化流程显著提升批间一致性。合成路径（

）中增加的SCX cartridge有效消除未知杂质，QMA cartridge（碳酸氢钠预处理）将终产品pH稳定于5.0，满足注射要求。

Quality control testing & validation

针对[¹⁸F]FMtl无紫外吸收的特性，团队建立双HPLC分析方案：HILIC-ELSD（

）确认放射化学纯度>97%，C18分析（

）验证无疏水性杂质。GC检测（

）显示残留乙醇≤0.019%，远低于限值。三批验证样品（表1）均通过无菌性、内毒素、放射性核素纯度等测试，且产品在8小时内稳定性良好。

讨论与结论

本研究通过工艺优化（如二次共沸蒸馏、纯化 cartridge 组合调整）解决了自动化合成中的产率与杂质控制难题。尽管产率低于手动法，但自动化生产保障了临床级产品的重现性与无菌要求。尤其值得关注的是，团队创新性采用ELSD检测器克服糖类化合物分析瓶颈，并通过TLC辅助验证无游离[¹⁸F]氟化物残留。该方案成功支撑了FDA IND#174021申请，为[¹⁸F]FMtl在骨髓炎、免疫缺陷患者感染等场景的临床试验提供了可靠生产基础，有望推动细菌特异性PET成像的临床转化。