基于12,040个扩展家系的脑疾病遗传力与共享环境效应研究

《npj Dementia》：Heritability and shared environmental effects of brain diseases in 12,040 extended families

本研究针对脑疾病复杂的遗传与环境风险模式，利用荷兰脑研究注册库中12,040名参与者的101,379名家庭成员数据，通过SOLAR软件进行多基因建模和自助法分析，首次系统估算了9种常见脑疾病的遗传力(h2)和共享环境效应(c2)。结果显示阿尔茨海默病(AD)遗传力达72.8%，肌萎缩侧索硬化症(ALS)为72.3%，而多发性硬化症(MS)仅10.2%。共享环境效应在缺血性卒中(iCVA)中最高(15.9%)。该研究揭示了遗传因素在多数脑疾病中的主导作用，同时强调血管相关疾病中可干预环境因素的重要性，为针对性预防策略提供科学依据。

　　

脑疾病作为全球致死致残的主要病因，其复杂的遗传和环境风险因素交互机制一直是医学研究的重点难点。传统研究多局限于双胞胎或小型家系，对额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)等罕见疾病的遗传力估算更是缺乏系统数据。荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Janna I.R. Dijkstra团队通过大规模扩展家系研究，在《npj Dementia》发表论文首次全面揭示9种脑疾病的遗传架构。

研究人员依托荷兰脑研究注册库，对12,040名参与者报告的101,379名家庭成员数据进行分析。采用SOLAR-Eclipse软件进行多基因建模，通过3000次自助法抽样计算遗传力(h²)和共享环境效应(c²)。模型调整了性别、年龄及其交互项，并对高发疾病采用千户家系抽样策略解决软件容量限制。

遗传力估计

阿尔茨海默病(AD)遗传力最高(72.8%, 95%CI 53-86)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)达72.3%(CI 10-98)。血管性痴呆(VaD)和帕金森病(PD)分别为40.8%与37.9%，而多发性硬化症(MS)遗传力仅10.2%。罕见疾病如额颞叶痴呆(FTD)和路易体痴呆(DLB)分别呈现47.6%与34.0%的中等遗传力，但其置信区间较宽提示遗传异质性。

共享环境效应

缺血性卒中(iCVA)与出血性卒中(hCVA)共享环境效应最显著(15.9%和14.9%)，血管性痴呆(VaD)为9.0%，阿尔茨海默病(AD)为5.8%。值得注意的是，FTD(9.7%)和PD(7.5%)的共享环境效应未达统计学显著性，而DLB、MS和ALS因病例数不足未计算该指标。

遗传架构分析

自助法分布显示AD、VaD等常见疾病呈正态分布，支持多基因遗传模式；而FTD、ALS等罕见疾病呈现双峰分布，提示存在单基因遗传与散发病例的混合机制。这种分布差异为精准分型提供了线索。

研究结论强调遗传因素在脑疾病中的核心地位，同时揭示血管相关疾病受共享环境因素的显著影响。该发现不仅推进了对脑疾病遗传架构的理解，更指明通过干预家族共同风险因素（如空气污染、生活方式）降低疾病负担的公共卫生路径。基于社区志愿队列的创新研究范式为脑疾病病因学研究提供了新视角。