snoRNA Snord3 通过表观遗传调控小鼠成纤维细胞样滑膜细胞中的 ESM1 基因，从而促进类风湿性关节炎的发生

《Science Translational Medicine》：snoRNA Snord3 promotes rheumatoid arthritis by epigenetic regulation of ESM1 in fibroblast-like synoviocytes in mice

小核仁RNA3（SNORD3）通过调控EZH2-ESM1信号通路驱动类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（FLSs）恶性转化，靶向递送siRNA系统可抑制SNORD3表达并改善关节炎症状，联合生物制剂显示协同治疗潜力。

编辑总结

类风湿性关节炎（RA）的特征是存在病理性成纤维细胞样滑膜细胞（FLSs），而细胞水平上的疾病调控机制尚未完全明了。为了解决这一问题，Huang等人研究了小核糖体RNA（snRNA）中的C/D box 3（SNORD3）的作用。这种RNA在RA模型中受到炎症调节因子的上调。研究人员开发了一种基于FLS特异性适配体的siRNA递送系统，成功沉默了SNORD3，从而改善了RA小鼠模型的疾病症状。SNORD3影响了表观遗传信号通路，进而促进了RA-FLSs的恶性转化。这一信号通路的核心分子是内皮细胞特异性分子1（ESM1），而ESM1可以通过特定的适配体ESMA04被中和。该化合物在RA小鼠模型中表现出治疗效果，揭示了SNORD3和ESM1信号通路在RA发病机制中的作用。这些数据为基于适配体的RA治疗方法提供了支持，并进一步揭示了小核糖体RNA如何调控疾病。——Brandon Berry

摘要

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是滑膜细胞发生恶性转化（表现为成纤维细胞样滑膜细胞FLSs）。小核糖体RNA（snRNA）传统上被认为与核糖体生物合成相关，但现在已被证实具有疾病调控功能。然而，它们在RA-FLSs中的作用机制仍不甚清楚。本研究发现，小核糖体RNA中的C/D box 3（SNORD3）在肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-17的作用下表达上调，是导致RA-FLSs恶性转化的关键因素。通过使用基于FLS特异性适配体的siRNA递送系统，研究人员证实沉默SNORD3可缓解胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠的关节炎症症状。转录组分析显示，SNORD3通过调节多梳抑制复合体2（PRC2）介导的组蛋白H3第27位赖氨酸的甲基化（H3K27me3）来上调ESM1的表达，从而推动RA-FLSs的恶性转化。机制研究表明，SNORD3与Zeste同源物增强子2（EZH2）发生物理相互作用，并竞争性干扰EZH2与PRC2中的视网膜母细胞瘤结合蛋白4的结合，从而减轻ESM1基因启动子上的H3K27me3甲基化，进而解除对ESM1的转录抑制。通过指数富集法筛选出一种针对ESM1的适配体ESMA04，该适配体能够在体外中和ESM1并抑制RA-FLSs的恶性转化。无论是单独使用还是与生物制剂依那西普联合使用，ESMA04均显示出良好的治疗效果。总体而言，这些发现揭示了SNORD3-EZH2-ESM1信号通路在RA发病机制中的关键作用，进一步证明了基于适配体的治疗策略的潜力。