一项单中心、随机、双盲、阳性对照的IV期临床试验，旨在评估吸附破伤风类毒素疫苗在16岁及以上人群中的免疫原性和安全性

《Human Immunology》：A single-center, randomized, double-blind, positive-controlled, phase IV clinical trial to assess the immunogenicity and safety of adsorbed tetanus toxoid vaccine in individuals aged ≥16 years

破伤风吸附疫苗在≥16岁成人中的免疫原性和安全性研究显示，单剂加强在16-18岁、19-49岁和≥50岁组均达100%血清保护率，后者需两剂提升几何平均浓度至2.94 IU/mL，且安全性良好。

　　

关青虎|刘俊|唐淼淼|李青亮|杨海燕|张泽宇|刘世一|王学娟|吴聪|曾天|周亚杰|高远学|陈虎|杨亚军|陈伟|孟胜利|张瑞志

中国贵州省疾病预防控制中心

摘要

背景

婴儿和幼儿的破伤风预防工作已经得到了有效管理，但仍需要采取更多措施来提高成年人的破伤风预防效果。

方法

这项IV期、单中心、随机、双盲、阳性对照试验评估了一种吸附型破伤风疫苗在16岁及以上人群中的效果，将参与者分为16-18岁、19-49岁和50岁及以上三个组别。

结果

接种前的血清保护率（SPR，≥0.1 IU/mL）随年龄增长而下降（44.00%→18.47%→5.38%），同时几何平均浓度（GMC）也相应降低（0.079 IU/mL→0.052 IU/mL→0.033 IU/mL）。单剂加强针可在所有组别中实现普遍的血清保护（100% SPR）和接近完全的血清转化（SCR≥99.48%），使GMC分别达到6.831 IU/mL（16-18岁）、3.400 IU/mL（19-49岁）和1.430 IU/mL（50岁及以上）。对于50岁及以上的组别，两剂加强针后GMC进一步升高至2.938 IU/mL，SCR达到100%。该疫苗的安全性良好，主要不良反应为轻度接种部位疼痛（7.2%）和瘙痒（4.2%），无与疫苗相关的严重不良事件，全身性反应为自限性（发热：1.6%；肌肉痛：1.2%）。

结论

这些结果证实了该疫苗在成年人中的良好免疫原性和安全性，支持为免疫力下降的老年人群制定针对性的加强策略。

引言

破伤风由产气荚膜梭菌（Clostridium tetani）引起，这是一种革兰氏阳性、能形成孢子、具有运动能力的厌氧细菌，广泛存在于土壤和人类及温血动物的肠道中。该疾病具有极高的致死率，未经医疗干预的严重病例死亡率接近100% [1,2]。即使采用先进的治疗手段，全球死亡率仍居高不下，介于30%至50%之间 [3]，这凸显了其作为威胁生命的传染病的危害性。

破伤风继续对公共卫生构成重大挑战，尤其是在发展中国家。2010至2014年间，非洲的年均发病率约为每10万人0.3010至0.5490例 [4]，与中国桂林市2015至2017年的发病率（0.431/10万人）相当 [5]。相比之下，发达国家的发病率明显较低：欧盟2014年的发病率为每10万人0.01例，其中65%的病例发生在50岁及以上的老年人中 [6]；美国2001至2008年的年发病率为每10万人0.01例，老年人占病例的30% [7]。这些数据表明，即使在医疗条件较好的高收入国家，老年人中的破伤风负担也更为严重。

破伤风免疫采用含有破伤风类毒素（TT）的疫苗，这是一种经甲醛灭活的病原体外毒素，以建立适应性免疫保护。在中国，含有TT的疫苗免疫计划要求儿童在六岁前接种五剂疫苗，但目前尚无针对成人的相应政策，导致成人易受破伤风感染。对于免疫史不完整或不确定的成人，需要接种三剂TT疫苗（分别在0个月、1个月和6个月时接种）以达到保护性抗体水平 [5]。虽然免疫反应逐渐建立，但完整接种可提供持续5-10年的保护效果，通过加强针可延长保护期超过十年 [8]。

尽管国际建议每十年接种一次破伤风加强针 [9, [10], [11]，但成人疫苗接种的依从性仍不尽如人意 [12,13]。这导致全球成人中的破伤风抗体血清阳性率较低。为解决加强针接种不足的问题，需要结合循证策略、社区参与和政策创新的多方面措施 [14,15]。

这项IV期临床试验系统评估了针对不同年龄段的破伤风疫苗加强方案的免疫原性和安全性（武汉生物制品研究所研发），对16-18岁和19-49岁组别接种单剂加强针，对50岁及以上组别实施双剂加强策略。

研究设计

研究设计

这项单中心、随机、双盲、阳性对照临床试验（ClinicalTrials.gov ID: ChiCTR2300071270；伦理审批：贵州省疾病预防控制中心临床试验伦理委员会）评估了吸附型破伤风疫苗单剂或双剂方案在三个年龄组中的免疫原性和安全性：16-18岁（n = 100）、19-49岁（n = 500）和50岁及以上（n = 400）。实验疫苗按计划接种

参与者

该临床试验最初筛选了1,168名同意参与并签署知情同意书的受试者，其中1,000人符合纳入/排除标准并进入研究。人口统计分析显示各组基线特征相似。实验组平均年龄为44.82 ± 15.02岁（男性241人，女性259人），对照组平均年龄为44.19 ± 15.15岁（男性220人，女性280人）。统计分析未发现组间显著差异

讨论

中国的破伤风免疫策略主要侧重于儿童时期的四剂联合疫苗（白喉、破伤风和无细胞百日咳疫苗DTaP）接种（3个月、4个月、5个月和18个月），并在6岁时接种一次白喉和破伤风疫苗DT加强针。这种儿童时期的基本免疫措施非常有效，使得儿童中的破伤风抗体血清保护率高达80%-100% [16], [17], [18], [19]。然而

结论

我们的研究结果揭示了三个关键发现：1. 无论基线免疫状态如何，单剂加强针均可实现普遍的血清保护；2. 随着年龄增长，对破伤风疫苗的免疫原性显著下降，尤其是50岁及以上的老年人（16-18岁的GMC为6.831 IU/mL，而50岁及以上的GMC为1.430 IU/mL）；3. 双剂加强针能有效弥补免疫衰老的影响（50岁及以上组的GMC为90.22 IU/mL，16-18岁组的GMC为86.64 IU/mL）。安全性数据支持推广破伤风加强接种

本研究的局限性

这是一项探索性研究，没有明确的研究假设，因此未进行具体的样本量计算。此外，该试验为单中心研究，无法有效识别地区差异。

作者贡献声明

关青虎：撰写——初稿。刘俊：撰写——初稿。唐淼淼：数据整理。李青亮：项目管理。杨海燕：资源协调。张泽宇：数据整理。刘世一：数据整理。王学娟：数据整理。吴聪：数据整理。曾天：数据整理。周亚杰：数据整理。高远学：调查工作。陈虎：调查工作。杨亚军：调查工作。陈伟：项目管理。孟胜利：撰写——审稿与编辑。张瑞志：

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。