动脉僵硬度与小纤维神经病变和大纤维神经病变相关：马斯特里赫特研究

《Journal of Hypertension》：Arterial stiffness is associated with small and large fiber neuropathy: The Maastricht Study

动脉硬化与多类型神经病变的关联性研究显示，增加的颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）与视网膜神经层厚度、敏感性，角膜神经密度及传导速度，以及振动感知阈值升高相关，但腓神经和腓肠神经的传导幅度未受显著影响。研究采用大样本队列数据，调整了年龄、性别、糖尿病状态等多重混杂因素，结果在男女及不同血糖代谢组别中均一致。未来需纵向研究验证因果关系。

　　动脉硬化是心血管疾病的重要标志之一，它不仅影响心脏和大血管的健康，还可能对神经系统造成深远的影响。近年来，研究者们逐渐认识到动脉硬化与神经病变之间的潜在联系，尤其是小纤维神经病变和大纤维神经病变。本文通过一项基于人群的横断面研究，探讨了动脉硬化（通过颈动脉-股动脉脉搏波速度，简称cfPWV）与多种神经病变指标之间的关系，包括视网膜神经层厚度、视网膜敏感性、角膜神经测量、周围神经传导速度、振幅以及振动感知阈值等。

### 研究背景与意义

神经病变是指神经结构或功能的逐渐退化，它会影响多个系统，包括视觉、感觉和运动功能，对患者的生活质量造成严重影响。例如，视网膜神经病变可能导致视力下降，角膜神经病变可能影响角膜的微循环，而周围神经病变则可能导致肢体麻木、疼痛甚至功能障碍。这些神经病变与心血管疾病密切相关，特别是在糖尿病患者中更为常见。研究表明，心血管风险因素如高血压、高血糖、高血脂等，均可能成为神经病变的诱因。

在这一背景下，动脉硬化作为心血管疾病的一个关键指标，引起了研究者的关注。动脉硬化是指动脉壁失去弹性，变得僵硬，这会改变血液流动的特性，增加血管阻力，降低血流的均匀性。这种改变可能通过影响神经的微循环，进而导致神经功能的损害。因此，研究者提出假设：动脉硬化可能在神经病变的发生和发展中扮演重要角色。

### 研究方法与设计

本研究的数据来源于《马斯特里赫特研究》（The Maastricht Study），这是一项基于人群的前瞻性队列研究，旨在探讨2型糖尿病的病因、病理生理机制及其并发症。研究纳入了9188名年龄在40至75岁之间的参与者，其中包括约21%的2型糖尿病患者。研究者通过多种先进的检测手段，对动脉硬化和神经病变指标进行了系统评估。

在评估动脉硬化方面，研究采用颈动脉-股动脉脉搏波速度（cfPWV）作为主要指标。该方法基于压力波在颈动脉和股动脉之间的传播速度，能够较为准确地反映动脉硬化的程度。为了提高检测的可靠性，研究者在标准化环境中由经过培训的技术人员进行测量，并采用交界切线算法来计算脉搏波的传播时间。

在评估神经病变方面，研究采用了多种非侵入性检测技术。例如，通过光学相干断层扫描（OCT）测量视网膜神经层的厚度，利用Heidelberg Edge Perimeter设备评估视网膜敏感性，使用角膜共聚焦显微镜（corneal confocal microscopy）来测量角膜神经的密度、长度和分形维度。对于周围神经病变，研究者测量了腓肠神经、胫神经和腓浅神经的传导速度和振幅，并通过振动感知阈值评估神经对机械刺激的反应能力。

此外，研究者还考虑了多种潜在的混杂因素，包括年龄、性别、教育水平、葡萄糖代谢状态、平均动脉压、腰围、饮酒情况、吸烟状态、总胆固醇与高密度脂蛋白（HDL）比值、血脂调节药物使用情况、饮食质量以及体力活动水平。这些因素可能影响神经病变的发生和发展，因此在分析中被纳入调整变量。

### 研究结果

在调整了上述混杂因素后，研究发现动脉硬化与多种神经病变指标存在显著的负相关。具体而言，更高的cfPWV值与视网膜神经层厚度的Z分数降低（标准化β系数为?0.04，95%置信区间为?0.07至?0.00）、视网膜敏感性的Z分数降低（?0.06，?0.09至?0.03）、角膜神经测量指标的Z分数降低（?0.05，?0.09至?0.01）、周围神经传导速度的Z分数降低（?0.05，?0.08至?0.02）以及胫神经振幅的Z分数降低（?0.05，?0.08至?0.01）有关。然而，对于腓肠神经振幅和腓浅神经振幅，研究未发现显著关联，这可能与这些神经病变在不同阶段的表现有关。

有趣的是，动脉硬化还与周围振动感知阈值的Z分数升高相关，即更高的cfPWV值与更高的振动感知阈值（标准化β系数为0.06，95%置信区间为0.03至0.08）有关。这表明，动脉硬化可能影响神经对机械刺激的敏感性，导致感知功能下降。研究者进一步分析了不同性别和葡萄糖代谢状态（如正常血糖、糖尿病前期和糖尿病）的群体，发现这些关联在不同群体中保持一致，说明动脉硬化对神经病变的影响具有普遍性。

### 研究的深入分析

为了验证研究结果的稳健性，研究者进行了多项附加分析。首先，他们分别分析了cfPWV与神经病变各个组成部分之间的关系，发现总体趋势与复合指标的分析结果相似。其次，他们调整了其他潜在的混杂变量，如心血管疾病史、慢性肾病、糖尿病药物使用情况、特定降压药的使用（如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂和醛固酮拮抗剂）以及心率等，发现这些调整并未显著改变研究结果。此外，研究者还尝试将腰围替换为体重指数（BMI），将葡萄糖代谢状态替换为空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，并将教育水平替换为收入水平，以及将办公室平均动脉压替换为24小时动态血压监测结果，发现这些替代变量对研究结果的影响较小。

研究还发现，动脉硬化与年龄之间存在相似的关联。例如，每增加2 m/s的cfPWV值，相当于额外增加了约4至5年的神经功能和结构退化。这表明，动脉硬化可能在一定程度上加速了神经系统的老化过程，进而导致神经病变的发生。

### 研究的讨论与机制解释

研究者指出，尽管已经发现了动脉硬化与神经病变之间的显著关联，但其具体机制仍需进一步探讨。一个可能的解释是微血管功能障碍。动脉硬化可能通过增加脉搏波的波动性，对内皮细胞施加机械性应力，从而影响其正常功能。内皮细胞在调节血管扩张和收缩、维持抗凝和抗炎作用方面起着关键作用，其功能受损可能导致慢性炎症反应，进而加重内皮功能障碍。

此外，微循环中的局部血栓形成可能进一步阻碍神经的血液供应，导致营养和氧气的缺乏，同时增加周围血管的通透性，使炎症细胞和分子更容易进入神经组织，从而损害神经结构和功能。这一过程可能解释了为什么动脉硬化与周围神经传导速度下降相关，但对神经振幅的影响较为有限。这可能是因为神经传导速度的下降（如脱髓鞘）发生在神经病变的早期阶段，而振幅的下降（如轴突损失）则可能出现在病变的后期。

### 临床意义与未来研究方向

研究结果具有重要的临床意义。首先，它表明动脉硬化不仅是心血管疾病的标志，还可能与神经病变的发生和发展密切相关。因此，对于有神经病变风险的患者，评估其动脉硬化水平可能有助于早期诊断和干预。其次，对于患有神经病变的患者，优化其心血管健康状况可能有助于减缓病变的进展。研究者建议，未来的临床实践应更加关注血管健康与神经功能之间的相互作用。

然而，研究也存在一定的局限性。首先，由于研究采用的是横断面设计，无法明确动脉硬化是否是神经病变的直接原因，还是仅仅是两者共同发生的结果。因此，未来需要进行纵向研究，以探讨两者之间的因果关系。其次，尽管研究调整了多种混杂因素，但仍可能遗漏某些重要的共同机制，如内皮功能障碍、低度炎症和氧化应激等。这些因素可能同时影响动脉硬化和神经病变，从而导致结果的高估或低估。

最后，研究主要基于白人人群，且年龄范围集中在40至75岁之间。因此，研究结果在不同种族和年龄群体中的适用性仍需进一步验证。未来的研究应扩展到更多样化的样本中，以确保研究结果的普遍性。

### 研究的贡献与展望

本文是首个基于大规模人群的研究，系统地探讨了动脉硬化与小纤维神经病变和大纤维神经病变之间的关系。研究不仅验证了已有文献中的一些假设，还提供了新的证据，表明动脉硬化可能对多种神经病变指标产生广泛影响。这一发现为理解神经病变的病理生理机制提供了新的视角，并为未来的干预策略提供了理论依据。

未来的研究可以进一步探索动脉硬化与神经病变之间的因果关系，以及是否可以通过改善血管健康来预防或延缓神经病变的发生。此外，研究还可以关注不同人群（如不同种族、年龄和性别）中动脉硬化与神经病变的关联是否具有差异性，以及是否存在特定的生物标志物或治疗靶点，能够有效干预这一过程。

总之，本文的研究为动脉硬化与神经病变之间的关系提供了坚实的证据，并强调了血管健康在神经系统疾病中的重要性。这一发现不仅有助于临床实践，也为未来的基础研究和公共卫生政策提供了新的方向。