基于自愈合水凝胶的姜黄素-橙皮素热熔挤出系统共递送策略及其在皮肤癌治疗中的应用研究

《AAPS PharmSciTech》：A Self-healable Hydrogel for Co-delivery of Hot-Melt Extruded System With Curcumin and Hesperetin Intended for Topical Application

本期推荐一项创新性药物递送系统研究。为解决难溶性抗皮肤癌药物姜黄素(Curcumin)和橙皮素(Hesperetin)的透皮输送难题，研究团队开发了基于单宁酸(TA)和铝离子(Al3+)双交联的壳聚糖(CS)-聚乙烯醇(PVA)自愈合水凝胶载体。该体系通过热熔挤出(HME)技术实现药物无定形化，显著提升溶解度38倍（姜黄素）和4.3倍（橙皮素）。研究证实水凝胶具有pH响应性（pH 5.5时溶胀率达4016%）和自主愈合特性，能实现药物的可控释放（橙皮素84.21±1.21%，姜黄素26.43±1.16%），为皮肤癌局部治疗提供了新策略。

在皮肤癌治疗领域，天然活性成分姜黄素和橙皮素因其多重抗癌机制备受关注。然而，这两种化合物存在明显的水溶性差、透皮吸收效率低等问题，严重制约其临床应用。传统的粉末制剂难以在皮肤表面保持足够驻留时间，亟需开发新型递送系统。热熔挤出技术虽能通过无定形化改善药物溶解度，但所得粉末仍需要合适的载体以实现有效的局部递送。

针对这一挑战，波兰波兹南医科大学的研究团队在《AAPS PharmSciTech》发表创新性研究，开发了一种具有自愈合和pH响应特性的双交联水凝胶载体，用于负载姜黄素和橙皮素的热熔挤出系统。该研究通过调控单宁酸与铝离子的交联比例，构建了三种不同交联度的水凝胶体系，系统评估了其溶胀特性、药物释放行为及力学性能。

研究采用的主要技术方法包括：1）热熔挤出制备无定形固体分散体并通过XRPD和DSC表征；2）ATR-FTIR分析水凝胶化学结构；3）流变学测量评估机械性能；4）不同pH缓冲液中溶胀度和重量损失测定；5）体外药物释放动力学研究；6）光学显微镜观察自愈合能力；7）MTT法检测人正常皮肤成纤维细胞相容性。

溶胀特性研究

通过在不同pH介质中的溶胀实验发现，水凝胶表现出显著的pH响应性。在模拟癌细胞微环境的pH 5.5条件下，最大溶胀率可达4016%。交联度越高的水凝胶在酸性环境中的溶胀能力越强，这主要归因于壳聚糖中氨基的质子化产生的静电排斥作用。

药物释放行为

体外释放研究表明，橙皮素的释放率随交联度降低而增加（H0：84.92±0.03%，H1：84.21±1.21%，H2：80.75±2.76%），而姜黄素则呈现相反趋势（H0：9.03±0.07%，H1：26.43±1.16%，H2：27.31±2.51%）。这种差异可能与药物分子大小（姜黄素分子量更大）和疏水性（姜黄素log P更高）有关。动力学分析显示橙皮素释放符合Fickian扩散机制，而姜黄素在交联水凝胶中遵循Higuchi模型，表明其释放受水凝胶侵蚀和扩散双重控制。

自愈合性能

光学显微镜观察显示，H1水凝胶在30分钟内能自主愈合切口，60分钟后愈合区域可承受机械拉伸而不破裂。这种特性源于单宁酸与聚合物分子间丰富的氢键重建能力，确保了制剂在皮肤应用过程中的结构完整性。

生物相容性评估

MTT实验证实，浓度为25-75μg/mL的载药系统和H1水凝胶处理人正常皮肤成纤维细胞24小时后，细胞存活率均超过90%，表明材料具有良好的生物安全性。

研究结论表明，通过单宁酸和铝离子双交联构建的壳聚糖-PVA水凝胶，成功实现了对热熔挤出法制备的无定形姜黄素-橙皮素系统的有效负载和可控释放。该载体不仅具备pH响应靶向特性，还能在损伤后自主修复，为难溶性抗皮肤癌药物的局部递送提供了创新解决方案。特别值得注意的是，通过调节交联剂比例可精确调控药物释放行为，这为个性化药物制剂设计提供了新思路。这种多功能水凝胶平台技术有望推动天然活性成分在皮肤病治疗领域的临床应用。