溶胀性聚合物共研磨技术提升难溶性药物溶出速率的研究及其在rDCS分类系统中的应用

《AAPS PharmSciTech》：Exploring co-milling of poorly water-soluble drugs with swellable polymers to enhance the dissolution rate

本研究针对难溶性药物口服吸收受限的行业难题，系统探讨了三种超级崩解剂（CCS、SSG、CP）共研磨技术对13种结构多样性药物的溶出增强效果。通过生物相关溶出实验发现，共研磨可显著提升药物固有溶出速率（IDR），且分子量（MW）和极性表面积（PSA）与IDR增强程度呈正相关。研究首次在精细化可开发性分类系统（rDCS）框架内验证了共研磨技术对IIa类药物的吸收风险缓解作用，为工业化生产提供了理论依据和实践路径。

　　

在药物研发领域，口服给药因其便捷性和患者依从性成为主流给药方式。然而，近年来化学合成技术的进步使得越来越多的高效化合物面临水溶性差的挑战，这些药物在胃肠道中难以充分溶解，导致口服生物利用度大幅降低，犹如"宝藏在体内无法被解锁"。据统计，约40%的新化学实体因溶解性问题而开发受阻，这已成为制约创新药临床转化的关键瓶颈。

针对这一难题，学术界和工业界陆续开发了多种生物有效性策略，包括纳米晶技术、无定形固体分散体和脂质载药系统等。然而，这些技术往往涉及有机溶剂的使用或复杂的生产工艺，增加了工业化生产的成本和风险。相比之下，基于机械力化学的共研磨技术因其溶剂免费、工艺简单、易于放大等优势，展现出独特的应用潜力。但现有研究对辅料选择范围和作用机制的认识仍存在明显不足，特别是对药剂配方中广泛使用的超级崩解剂类辅料的系统性研究尚属空白。

在此背景下，由Nicolas Patzmann领衔的国际研究团队在《AAPS PharmSciTech》发表了创新性研究，首次系统评估了交联溶胀性聚合物（超级崩解剂）作为共研磨辅料对难溶性药物溶出行为的增强效果。研究团队从工业化应用角度出发，选取了交联羧甲基纤维素钠（CCS）、羧甲基淀粉钠（SSG）和交联聚维酮（CP）这三种最常用的片剂崩解剂，与13种具有不同分子特性（分子量241.3-504.6 g/mol，cLogD_6.5 1.16-3.63）的难溶性药物进行共研磨，构建了39个药物-辅料组合的完整研究体系。

研究采用振动球磨法进行标准化共研磨处理，通过生物相关介质（FaSSIF）中的实时溶出监测，结合固有溶出速率（IDR）测定和粒子特性分析，全面评估了共研磨技术的效果。特别值得关注的是，研究团队创新性地将实验结果与精细化可开发性分类系统（rDCS）相结合，从生物药剂学角度评估了该技术对口服吸收风险的缓解作用。

关键技术方法包括：1）使用振动球磨机进行标准化共研磨处理；2）采用光纤UV探针实时监测生物相关介质（FaSSIF）中的溶出行为；3）通过粉末固有溶出速率（pIDR）测定法量化溶出增强效果；4）结合激光衍射和BET法分析粒子特性；5）利用差示扫描量热法（DSC）评估固体状态变化；6）在rDCS框架内进行风险等级分类和目标粒子半径计算。

共研磨对难溶性药物溶出的影响

所有39种共研磨制剂均显示出IDR的显著提升（p<0.05），且33种制剂在溶出过程中超过了药物的热力学溶解度，表现出明显的"弹簧"效应。与单纯药物研磨相比，共研磨能有效防止粒子团聚，维持较高的比表面积。特别值得注意的是，对于阿普斯特与SSG或CCS共研磨的体系，观察到了明显的"降落伞"效应，即形成的过饱和状态能够长时间保持而不发生快速沉淀。这种现象在交联聚合物中的出现较为罕见，可能与介质中胶束环境促进的药物-聚合物相互作用有关。

超级崩解剂选择对药物初始释放的影响

通过标准化前5分钟溶出曲线下面积（AUC_0-5min）分析发现，CCS对中性和碱性药物的早期溶出增强效果最佳（标准化值总和13.94），而SSG对酸性药物（地拉罗司和甲芬那酸）表现更优。这种差异可能与聚合物的电荷特性有关：CCS因高度羧甲基化而带有较强阴离子电荷，与酸性药物产生静电排斥，而SSG的电荷密度较低，更适合酸性药物的释放。CP因主要依靠形状恢复机制而非溶胀作用，其早期溶出增强效果相对较弱（标准化值总和-1.57）。

药物特性与共研磨诱导IDR增强的统计学关联

主成分分析（PCA）显示研究药物具有良好的结构多样性。Pearson相关性分析表明，药物分子量（MW）和极性表面积（PSA）与IDR增强比（IDRR）呈显著正相关（p<0.05），而熔点（T_m）和玻璃化转变温度（T_g）的相关性较弱。这一发现提示，在机械力诱导的"动力学途径"中，药物分子的尺寸和复杂性是决定晶体缺陷形成程度的关键因素，而非传统热力学途径中的玻璃形成能力（GFA）指标。

基于rDCS的共研磨技术效用评估

研究将13种药物按rDCS进行分类，其中8种被确定为溶出速率限制型吸收（IIa类）。通过计算目标粒子半径发现，所有共研磨制剂的实测药物粒子尺寸均小于理论目标值。对于风险等级R1和R2的药物（如吉非替尼、地拉罗司等），共研磨技术可完全消除吸收风险；而对于R3级药物（利伐沙班和他达拉非），虽然粒子尺寸仍低于目标值，但因所需目标粒子半径极小（11.7-15.6μm），仍建议结合纳米化或固体分散体等策略进一步降低风险。

研究结论表明，超级崩解剂共研磨技术能显著提升难溶性药物的溶出性能，且效果与药物分子特性密切相关。CCS和SSG分别对中碱性药物和酸性药物展现出最佳效果，而药物MW和PSA是预测共研磨效果的重要指标。在rDCS框架下的分析证实，该技术能有效解决IIa类药物的吸收限制问题，特别是对R1和R2风险等级的化合物。研究建立的药物-辅料配伍规律和效果预测模型，为工业化应用提供了理论指导，将推动共研磨技术成为解决口服吸收难题的标准化策略。