奥雷巴替尼治疗TKI耐药慢性髓系白血病男性患者成功实现生育：两例病例报告及生殖安全性探讨

《Annals of Hematology》：Successful fatherhood of males with tyrosine kinase inhibitor-resistant chronic myeloid leukemia taking olverembatinib

随着慢性髓系白血病（CML）患者生存期接近正常人群，生育保护成为年轻患者重要的生活质量问题。本研究报道两例酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的男性CML患者，在接受第三代TKI奥雷巴替尼（olverembatinib）治疗期间，不仅获得持续深度分子学反应，还成功自然受孕并生育健康后代。结果表明奥雷巴替尼暴露不影响男性生育能力和子代健康，为第三代TKI的生殖安全性提供了重要临床证据。

　　

随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，慢性髓系白血病（CML）患者的生存期已接近正常人群。然而，对于年轻患者而言，长期治疗下的生育能力保护成为一个日益突出的临床问题。特别是在亚洲人群中，CML的中位发病年龄较西方人群年轻10至15岁，这使得生育问题更具紧迫性。尽管第一、二代TKI的生殖安全性已有部分研究，但第三代TKI（3G TKI）由于上市时间较晚，其对于男性生育能力及子代健康的影响尚不明确。奥雷巴替尼（olverembatinib）作为一种新型强效3G TKI，对多种TKI耐药突变（尤其是T315I突变）具有显著活性，但其临床前研究提示可能存在睾丸毒性风险，如生精小管萎缩和精子形态异常等，这引发了临床对其生殖安全性的担忧。

为探讨奥雷巴替尼治疗背景下男性患者的生育结局，研究人员在《Annals of Hematology》上报道了两例具有代表性的病例。本研究属于临床病例报告，主要技术方法包括对两名TKI耐药CML男性患者的长期临床随访、采用Sanger测序技术进行BCR::ABL1激酶区突变分析、依据国际标准（如CTCAE）进行不良反应评估、通过定量PCR监测BCR::ABL1转录本水平以评估分子学反应（如MMR, MR^4.5），并在可能的情况下进行孕前精液分析。

Case 1

一名患者在15岁时被诊断为慢性期CML（CML-CP），历经传统中药、干扰素-α、伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼等多种治疗后，仍检测到T315I突变。患者于2016年9月加入奥雷巴替尼（HQP1351）I期临床试验，剂量逐步调整至30 mg隔日一次。治疗3个月后获得完全细胞遗传学反应（CCyR），6个月后获得主要分子学反应（MMR）。治疗期间出现面部及上肢色素沉着、1级高血压、1级高甘油三酯血症、1级性欲减退和1级男性乳房发育等不良事件。在接受奥雷巴替尼治疗69个月后（时年30岁），其配偶自然受孕，并足月分娩一健康男婴，出生体重3.1 kg，Apgar评分1分钟和5分钟均为10分。目前该儿童2岁4个月，生长发育符合年龄标准。

Case 2

另一名患者于27岁时确诊为高危CML-CP，先后接受伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼治疗，后检测到Q252H突变。患者于2019年12月加入奥雷巴替尼I期临床试验（40 mg隔日一次），治疗3个月后达到MMR，18个月后达到MR^4.5。患者出现性欲减退，但孕前精液分析证实精子活力正常。在接受奥雷巴替尼治疗55个月后（时年37岁），其配偶自然受孕，足月分娩一健康女婴，出生体重约3.2 kg，Apgar评分1分钟和5分钟均为10分。婴儿3个月时生长发育正常。

本研究通过两例详实的病例报告，首次提供了男性CML患者在长期接受奥雷巴替尼治疗期间成功生育健康后代的临床证据。尽管临床前研究及部分TKI（包括奥雷巴替尼）在动物模型中显示出对生精功能的潜在负面影响，但本报告中的两名患者（其中一人经精液分析证实精子活力正常）均实现了自然受孕，且后代无任何出生缺陷或发育异常，出生体重和Apgar评分均正常。这表明，在人类中，奥雷巴替尼可能并未对精子发生造成具有临床意义的损害，也未表现出明显的跨代致畸效应。研究中观察到的性欲减退和男性乳房发育等不良事件，提示奥雷巴替尼可能对下丘脑-垂体-性腺轴存在一定影响，但这并未最终阻碍自然生育。该发现与部分关于其他TKI的注册研究数据一致，即父亲暴露于TKI并未增加流产或先天性异常的风险。

综上所述，本病例报告为奥雷巴替尼在TKI耐药CML男性患者中的生殖安全性提供了初步的积极信号，表明在达到深度分子学反应的同时，实现父亲身份并生育健康后代是可能的。这为临床医生对年轻男性CML患者进行生育咨询和治疗决策提供了重要参考。当然，由于样本量小且缺乏纵向的精液参数、激素水平和精子DNA完整性评估，该结论仍需更大规模的前瞻性研究加以验证。系统性的生殖安全性监测对于全面评估3G TKI的风险收益比至关重要。