《Cellular and Molecular Neurobiology》：Fc-Modified IVIG with Enhanced Blood–Brain Barrier Penetration Ameliorates Cognitive Deficits and Neuropathology in A53T α-Synuclein Transgenic Mice
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编辑点评：为破解IVIG因血脑屏障阻滞难以治疗帕金森病的困境，作者将Angiopep-2定点缀合于IVIG的Fc糖基化位点，构建脑靶向制剂IVIGA。系统实验显示，IVIGA经LRP1介导转胞作用入脑，显著降低pS129 α-syn聚集体、保护多巴胺能神经元、抑制NF-κB通路及补体激活，并逆转运动与认知缺陷。该研究证实增强生物药脑递送是释放其抗神经退行性疾病潜能的关键，亦为α-突触核蛋白病修饰治疗提供可转化新策略。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）已累及全球逾8500万人，每年造成约32.9万人死亡，却尚无能够延缓病程的疾病修饰疗法。患者脑中α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）异常聚集形成路易小体，触发多巴胺能神经元变性、神经炎症与氧化应激。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）富含天然抗α-syn寡聚体抗体，理论上可中和毒性聚集体并调节免疫，但在阿尔茨海默病III期试验与多种PD动物模型中均未显示获益。原因何在？150 kDa的完整IgG几乎被血脑屏障（BBB）拒之门外，脑内暴露不足0.1%，难以施展拳脚。如何让IVIG“破门而入”成为领域内亟待攻克的瓶颈。
为回答这一问题，中国科学院过程工程研究所Zhu Jie与Huang Ya-ru等研究者提出“给IVIG装上脑靶向钥匙”的思路。他们将可识别低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）的19肽Angiopep-2（Ang-2）通过温和的糖基氧化-腙键形成策略定点缀合于IVIG Fc段保守糖基化位点Asn297，构建出脑靶向IVIG（IVIGA）。研究以12月龄A53T α-syn转基因小鼠为模型，系统评估IVIGA的入脑效率、药理活性与疾病修饰潜力。论文2025年11月14日在线发表于《Cellular and Molecular Neurobiology》。
关键技术方法：1) 糖基定点化学缀合制备Ang-2-IVIG；2) 体外bEnd.3脑内皮细胞摄取与LRP1结合实验；3) Cy5标记活体成像与免疫荧光示踪脑分布；4) LPS诱导BV2小胶质细胞炎症模型评价抗炎活性；5) 12月龄雄性A53T小鼠400 mg/kg尾静脉注射，隔日一次共10次；6) 行为学组合（悬尾、转棒、旷场、爬杆、新物体识别、Y迷宫）评估运动与认知；7) 免疫组化/Western blot检测pS129 α-syn、TH、DAT、PSD95、SYP；8) GFAP/Iba1染色与ELISA测TNF-α、IL-1β；9) 比色法测NO2?、H2O2；10) qPCR检测补体基因C1q、C2、C3、C4表达。
研究结果
一、Ang-2修饰显著增强IVIG的BBB穿透与脑蓄积并保持免疫活性
Dot blot显示IVIGA与重组LRP1-cluster II结合显著，天然IVIG几乎阴性；ELISA证实其C1q结合曲线与未修饰IVIG重叠，表明Fc完整性保留。bEnd.3细胞4 h摄取实验，IVIGA组胞内hIgG荧光强度提高约4倍。小鼠单次静注25 mg Cy5-IVIGA，3 h脑荧光强度为天然IVIG的5.4倍，免疫荧光显示其已穿过CD31?血管进入脑实质。LPS刺激BV2细胞模型中，IVIGA与IVIG均显著下调TNF-α与IL-1β，提示Ang-2缀合未削弱抗炎功能。
二、IVIGA改善A53T小鼠运动协调与认知表现
治疗组在转棒试验中连续3天掉落潜伏期显著延长；旷场总行程、中央停留时间及直立次数均恢复至野生型水平；爬杆转身与下降时间缩短。新物体识别试验辨别指数由0.25升至0.55，Y迷宫新臂探索时间与次数显著增加，表明空间与工作记忆受损得到逆转。
三、IVIGA减少α-syn聚集体并保护多巴胺能神经元与突触完整性
免疫组化示SN与纹状体pS129 α-syn阳性面积下降约50%；Western blot人源α-syn与pan-α-syn条带灰度分别下降45%与40%。尼氏染色显示SN存活神经元增加；TH与DAT免疫阳性面积及蛋白量显著回升。突触前后标志PSD95与SYP共定位面积比由0.18升至0.38，蛋白表达同步上调，提示突触连接得以重建。
四、IVIGA抑制神经炎症、氧化应激与补体激活
GFAP与Iba1阳性面积在SN与纹状体均减少30–50%；TNF-α与IL-1β含量下降。NF-κB通路关键蛋白p-IKKβ、p-p65、p-JNK相对表达量显著下调。氧化应激指标NO2?与H2O2水平降低约35%。qPCR显示补体级联基因C1q、C2、C3、C4 mRNA表达被显著抑制，提示IVIGA同时干预了先天免疫与补体介导的损伤。
结论与讨论
作者通过“一步化学”给IVIG装上LRP1靶向肽，成功实现5倍脑暴露增量，首次在A53T α-syn转基因小鼠中证实：增强递送可使原本外周为主的IVIG转化为多靶点疾病修饰剂——既中和毒性α-syn聚集体，又抑制NF-κB驱动的炎症与氧化应激，并阻断补体过度激活，从而协同保护多巴胺能神经元与突触功能，最终逆转运动与认知缺陷。该策略回避了昂贵且耗时的单克隆抗体工程，为PD等突触核蛋白病提供了一条可扩展、临床可转化的免疫治疗新路径。未来仍需优化剂量-暴露关系、验证雌雄普适性并评估长期安全性，但“突破血脑屏障”无疑是释放生物制剂中枢潜能的首要关口，本研究为这一方向提供了有力佐证。
