综述：乳酸与胃癌免疫治疗：从调控机制到治疗策略

《European Journal of Medical Research》：Lactate and gastric cancer immunotherapy from regulatory mechanisms to therapeutic strategies: a critical review

本综述系统阐述了乳酸在胃癌（GC）肿瘤微环境（TME）中的双重角色：既是能量底物，也是关键信号分子。文章重点揭示了乳酸通过酸化TME、诱导免疫抑制及表观遗传重编程（如乳酸化修饰）促进胃癌免疫逃逸和治疗抵抗的机制，并探讨了靶向乳酸代谢（如LDHA、MCTs）联合免疫检查点抑制剂（ICIs，如抗PD-1/PD-L1）以克服耐药性的创新策略，为胃癌精准免疫治疗提供了新视角。

　　

乳酸：重新审视其超越糖酵解副产物的角色

乳酸长期以来被视为糖酵解在缺氧条件下的终末代谢废物。然而，在胃癌中，乳酸水平显著升高，这不仅是瓦博格效应（Warburg Effect）的结果，更是癌细胞适应缺氧、快速增殖的关键适应性策略。乳酸在肿瘤微环境（TME）中积累，发挥着远超代谢副产物的复杂功能，成为一种重要的信号分子。

乳酸通过激活其受体G蛋白偶联受体81（GPR81），驱动下游信号通路，促进血管生成、免疫逃逸和化疗耐药。同时，乳酸能直接修饰蛋白质，例如膜组织延伸刺蛋白（MOESIN）的乳酸化，可增强调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制功能。乳酸还通过抑制脯氨酰羟化酶结构域蛋白2（PHD2）的活性，稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而影响细胞自噬等过程，支持TME的形成。此外，乳酸是组蛋白乳酸化这种新型表观遗传修饰的前体物质，直接参与基因表达的调控。

乳酸与胃癌免疫逃逸

乳酸对免疫细胞功能的调节

乳酸对TME中的各种免疫细胞功能具有深刻影响。对于执行肿瘤杀伤功能的关键细胞——CD8⁺ T细胞，乳酸积累导致的酸性环境会抑制其细胞因子和颗粒酶的分泌，并促进其耗竭。然而，有趣的是，在特定条件下，乳酸也可能通过表观遗传机制驱动干细胞样CD8⁺ T细胞的分化，这提示了其作用的复杂性。

Tregs在乳酸塑造的免疫抑制微环境中如鱼得水。乳酸能诱导Tregs中叉头框蛋白P3（Foxp3）的表达上调，并通过增强泛素特异性肽酶39（Usp39）介导的剪接过程，促进免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的表达，从而显著增强Tregs的免疫抑制能力。乳酸还可通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）被Tregs摄取，促进核因子NFAT1入核，上调程序性死亡蛋白-1（PD-1）表达，进一步增强Treg功能。

肿瘤浸润髓系细胞（TIMs），包括M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2 TAMs）和N2型肿瘤相关中性粒细胞（N2 TANs），也受到乳酸的调控。乳酸可通过稳定HIF-1α、激活GPR132/GPR65等受体以及诱导组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la）等多种机制，驱动巨噬细胞向M2型极化，从而增强TME的免疫抑制特性。

乳酸重编程免疫检查点信号

乳酸能间接影响免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。研究表明，在肺癌模型中，乳酸通过激活GPR81，降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制蛋白激酶A（PKA）活性，进而激活转录共激活因子TAZ，最终促进程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达，帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。在胃癌中，乳酸可促进Tregs高表达PD-1，而PD-1抑制剂在乳酸富集的环境中反而可能激活Tregs，导致疗效不佳。此外，癌症相关成纤维细胞（CAFs）来源的白细胞介素-8（IL-8）也能上调胃癌细胞PD-L1的表达。这些发现表明，乳酸水平可能作为预测ICI疗效的生物标志物，并且靶向乳酸代谢有望逆转免疫检查点耐药。

乳酸与乳酸化：连接代谢与表观遗传的桥梁

乳酸化是一种由乳酸介导的新型蛋白质翻译后修饰，是连接肿瘤代谢与表观遗传调控的关键节点。乳酸在酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）等酶的作用下转化为乳酰辅酶A（Lactyl-CoA），随后由组蛋白乙酰转移酶（如p300/CBP、KAT2A）催化，将其转移到组蛋白（如H3K14、H3K18）或非组蛋白的赖氨酸残基上，形成乳酸化修饰。

乳酸化修饰在胃癌发生发展中扮演着重要角色。例如，肿瘤抑制蛋白p53的乳酸化会阻碍其与DNA反应元件的结合，削弱其抑癌功能。在胰腺导管腺癌中，H3K18la通过正反馈环上调TTK和BUB1B等基因的表达，促进糖酵解和肿瘤恶性进展。更为重要的是，乳酸化直接参与DNA损伤修复。例如，梅林缺陷综合征蛋白1（NBS1）的乳酸化增强了其DNA结合能力，促进了同源重组修复，从而导致化疗耐药。抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）或负责乳酸化的酶（如CBP），可以阻断这一修饰，显著提高肿瘤细胞对 cisplatin等化疗药物的敏感性。

靶向乳酸和乳酸化：下一代免疫治疗的关键方向

针对乳酸代谢和乳酸化修饰的治疗策略为克服胃癌治疗耐药提供了新希望。抑制LDHA活性或使用MCTs阻断剂可以减少TME中的乳酸积累，逆转免疫抑制状态。临床前研究表明，将LDHA抑制剂（如己烯雌酚）与化疗或放疗联合，能有效抑制肿瘤生长。将靶向乳酸代谢的药物与ICIs（如抗PD-1抗体）联用，在动物模型中显示出协同抗肿瘤效应，能显著增强CD8⁺ T细胞的浸润和功能。

此外，针对乳酸化“读写器”（如ACSS2、p300）的抑制剂也正在探索中。例如，靶向ACSS2与KAT2A相互作用的肽段，与抗PD-1抗体联用，可显著抑制肿瘤生长。新兴的糖酵解副产物甲基乙二醛（MGO）代谢途径（Glo1-Glo2）介导的非酶促D-乳酸化，也被发现是负向免疫调控的重要机制，为靶向代谢-免疫串扰提供了新靶点。

随着人工智能（AI）技术在肿瘤研究中的深入应用，利用AI分析多组学数据，有望实现对患者乳酸代谢状态的精准评估、疗效预测和个体化治疗方案的制定，从而推动胃癌免疫治疗迈向更精准、更有效的未来。