综述：桥本甲状腺炎作为一种自身免疫性疾病

《Discover Medicine》：Hashimoto’s thyroiditis as an autoimmune disorder

本综述系统阐述了桥本甲状腺炎（HT）的免疫发病机制，整合了遗传易感性、表观遗传调控、氧化应激及肠道菌群失调等新兴研究领域，并总结了当前临床诊疗策略与未来挑战，为深入理解这一复杂自身免疫病提供了全面视角。

　　

引言

桥本甲状腺炎（Hashimoto's Thyroiditis, HT）是一种器官特异性自身免疫性疾病，其特征是免疫系统攻击甲状腺 gland，导致形态和功能改变。该病由遗传易感性、免疫耐受丧失及多种环境因素共同作用引发，病理机制涉及自身耐受破坏、抗原提呈增强、T淋巴细胞和B淋巴细胞活化、自身抗体产生以及细胞因子介导的甲状腺组织损伤。

1.1 甲状腺自身免疫的发展

在生理状态下，中枢免疫耐受会在胸腺内清除或灭活识别自身抗原的T细胞。然而，在遗传易感个体中，一部分自身反应性T细胞可逃逸这些机制，被激活、增殖并分化，启动自身免疫级联反应。甲状腺自身免疫的发展需要甲状腺滤泡细胞、抗原提呈细胞（APCs）和T淋巴细胞之间的初始相互作用。这个三元组促进促炎细胞因子的释放，并诱导HT特征性的以Th1为主的免疫反应。

APCs通过HLA II类分子向T细胞提呈甲状腺自身抗原，提供第一激活信号。第二共刺激信号来源于APCs（包括活化的巨噬细胞、树突状细胞和B细胞）上的B7.1（CD80）和B7.2（CD86）分子与T细胞上CD28的结合。HT患者的甲状腺滤泡细胞可异常表达B7.1和MHC II类分子，使其能够作为非专业性APCs直接参与自身免疫激活。一旦激活，T淋巴细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，驱动组织损伤。除Th1细胞外，Th17淋巴细胞已成为HT发病机制的关键贡献者。在HT中已报道Th17细胞数量增加及Th17相关细胞因子（如IL-17和IL-22）水平升高，且与疾病严重程度和自身抗体滴度相关。

1.2 桥本甲状腺炎的发病机制

HT以甲状腺 gland 密集的淋巴细胞浸润为特征，导致滤泡细胞进行性破坏。发病机制涉及细胞介导和体液免疫反应的组合，在遗传易感个体暴露于环境触发因素时启动。早期炎症招募树突状细胞和巨噬细胞，它们通过MHC II类分子提呈甲状腺自身抗原——主要是甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺过氧化物酶（TPO）。细胞免疫起核心作用，初始CD4⁺ T细胞在识别抗原后分化为效应亚群：Th1细胞分泌IFN-γ、IL-2和TNF-α，诱导MHC II类表达并促进Fas介导的甲状腺细胞凋亡；Th17细胞产生IL-17、IL-21和IL-22，驱动局部炎症，招募中性粒细胞，并刺激成纤维细胞和上皮细胞，导致组织损伤。调节性T细胞（Tregs; CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺）正常情况下抑制自身反应性淋巴细胞，但在HT中，其数量和抑制功能均降低，与疾病严重程度相关。滤泡辅助性T细胞（Tfh）等额外CD4⁺亚群增强B细胞活化和自身抗体产生。CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞通过穿孔素、颗粒酶和蛋白聚糖介导直接的甲状腺细胞裂解。体液免疫涉及自身反应性B细胞和浆细胞产生针对Tg和TPO的高亲和力抗体，通过补体激活和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）进一步造成组织损伤。

1.3 细胞凋亡在发病机制中的作用

细胞凋亡在滤泡细胞破坏和自身反应性淋巴细胞的外周删除中起核心作用。遗传背景可调节细胞对凋亡的敏感性，涉及多种调节因子，包括炎症介质（IFN-γ, IL-2, IL-1β）、TSH和抗TPO抗体。死亡受体Fas（CD95）是外源性途径的关键组分，与Fas配体（FasL）结合后，招募衔接蛋白FADD和procaspase-8形成死亡诱导信号复合体（DISC），进而触发caspase-3导致细胞死亡。内源性（线粒体）途径也被激活，促凋亡Bcl-2家族成员（Bid, Bak, Bax）促进线粒体外膜通透化、细胞色素C释放和凋亡小体形成。HT与抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少相关。碘状态影响凋亡：高碘摄入可诱导Fas依赖性甲状腺细胞凋亡。

1.4 炎症

死亡细胞释放的分子创造炎性微环境。抗TPO抗体通过补体依赖和ADCC方式导致腺体损伤，并促进IL-6、IL-1β和IL-8等细胞因子的释放，增强淋巴细胞聚集和局部炎症反应。调节性T细胞（Treg）缺陷和炎症小体组分表达增加进一步放大了对甲状腺自身抗原的敏感性。炎症小体是调节IL-18和IL-1β成熟的 multiprotein 复合物，其激活可诱导 pyroptosis（一种炎症性程序性细胞死亡）。

1.5 氧化应激

氧化应激被认为是自身免疫和炎症性疾病的核心因素。甲状腺激素合成过程中持续产生过氧化氢（H₂O₂）。在HT中，错误折叠蛋白、菌群失调、分子模拟、AIRE基因功能障碍相关的自身耐受缺陷以及甲状腺蛋白折叠异常等因素导致氧化还原失衡。过量的活性氧（ROS）导致甲状腺球蛋白和TPO结构改变，增加其免疫原性，触发抗原提呈，激活Th1和Th17细胞，释放促炎细胞因子（IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-17），进而放大氧化应激，形成炎症和组织损伤的恶性循环。补充硒可显著降低HT患者的TPO-Ab、TSH和丙二醛（MDA）水平。

1.6 桥本甲状腺炎与微生物群

肠道微生物群与大部分免疫系统细胞和组织协作。微生物群代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs），通过影响紧密连接保护肠上皮完整性，并维持调节性T细胞（Treg）和Th17细胞之间的平衡。肠道菌群失调（dysbiosis）会导致Treg细胞减少和Th17淋巴细胞增多，加剧炎症。HT患者肠道中抗炎共生菌（如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prausnitzii）显著减少，而丁酸盐等SCFAs可促进Treg分化。联合补充益生菌和益生元可显著降低TPOAb和TgAb浓度。

1.7 表观遗传学

表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，在HT的发生发展中起作用。HT患者存在异常的DNA甲基化模式，导致免疫反应相关基因表达改变。组蛋白甲基转移酶和去乙酰化酶等功能失调可能参与发病。microRNAs（miRNAs）如miR-451和miR-296的失调与甲状腺激素产生、凋亡和免疫功能障碍相关。长链非编码RNA（lncRNAs）如LINC-PINT和NEAT1在HT中差异表达。环境因素可通过诱导表观遗传修饰触发自身免疫过程。

1.8 流行病学与病因学

HT影响女性比男性频繁7-10倍，最高发病率在30至60岁之间。遗传易感性在打破对自身抗原的免疫耐受中起核心作用，关键基因位点包括人类白细胞抗原（HLA）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等。环境因素如碘摄入异常、感染、压力、某些药物（如免疫检查点抑制剂ICI）以及肠道微生物群改变均可诱发疾病。

1.9 遗传易感性

HT与MHC区域（6p21，编码HLA）、CTLA4基因（2q33）、PTPN22基因（1p13）和甲状腺球蛋白（Tg）基因（8q24）等多种基因相关。HLA分子异常表达允许甲状腺滤泡细胞作为APCs提呈自身抗原。CTLA4和PTPN22基因的多态性影响T细胞活化阈值。维生素D受体（VDR）基因多态性也与HT相关。细胞因子基因如IFN-γ和TGF-β的多态性影响疾病严重程度。

1.10 环境因素

过量碘摄入是最常见的环境因素，导致Tg碘化增加，增强其免疫原性，并产生过量ROS损伤组织。某些药物（如干扰素-α、胺碘酮）、病毒感染（如EB病毒）可通过分子模拟或破坏免疫耐受触发自身免疫。环境毒素和季节变化也可能影响甲状腺功能。

1.11 免疫检查点抑制剂与自身免疫性甲状腺炎

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过抑制T细胞负调控通路治疗癌症，但可能引起免疫相关不良事件（irAEs），甲状腺 dysfunction 是最常见的内分泌irAE。机制可能与阻断PD-1/PD-L1通路后细胞毒性T细胞介导的破坏性甲状腺炎有关。

1.12 内源性因素

女性高发与X染色体及其失活（XCI）机制、性激素水平有关。妊娠期免疫耐受变化（如Treg增加）和产后免疫反弹可能导致HT发生或加重。胎儿微嵌合体（fetal microchimerism）也可能参与。衰老和肥胖也是风险因素。

1.13 相关疾病

约30%的HT患者伴有其他自身免疫病，常见于自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS-2和APS-3），如与Addison病、1型糖尿病（T1D）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、白癜风等共存。共享的遗传背景（如HLA等位基因）和交叉反应性表位是主要原因。

1.14 左甲状腺素与药代动力学

左甲状腺素（LT₄）是治疗HT相关甲状腺功能减退症的主要药物。口服LT₄主要在空肠和回肠吸收，吸收受食物、胃酸等因素影响。其转运涉及多种跨膜转运蛋白，并通过与甲状腺激素结合球蛋白（TBG）等血浆蛋白结合在体内循环。LT₄在肝脏和肾脏通过脱碘作用代谢。治疗通常是终身的。

1.15 营养治疗

适当的饮食有助于减轻甲状腺炎症。富含多酚、植物固醇、膳食纤维和不饱和脂肪酸（特别是Omega-3）的抗炎饮食有益。维生素（如A、C、D、E、B族）和微量元素（如硒、铁、镁）的补充很重要。维生素D缺乏与HT风险增加相关。应避免碘摄入过量或不足。对于合并乳糖不耐受或乳糜泻的患者，限制乳糖或麸质可能有益。地中海饮食模式被推荐。

1.16 临床变异型

HT存在多种临床变异型，包括纤维化型（多见于老年女性，腺体纤维化明显）、IgG4相关型（男性多见，病程更激进）、青少年型（18岁前发病）、桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis，一过性甲亢）以及无痛性甲状腺炎（postpartum silent thyroiditis）等。

1.17 桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌

HT与甲状腺乳头状癌（PTC）存在关联，慢性炎症可能促进肿瘤发生。RET/PTC癌基因的诱导、TSH的刺激作用、炎症介质以及共享的遗传/环境因素可能是联系的基础。研究表明，伴有HT的PTC可能具有较小的肿瘤尺寸、较低的淋巴结转移率和较好的预后。

1.18 诊断、临床表现与治疗

HT诊断基于甲减的临床症状、生化指标（TSH升高、fT4降低）以及抗TPO抗体和抗Tg抗体阳性。超声显示甲状腺弥漫性低回声和结构不均。临床表现包括局部压迫症状和全身性甲减症状（如疲劳、体重增加、认知障碍）。LT₄替代疗法是主要治疗手段，对于严重压迫症状、可疑恶性或难治性病例可考虑手术。

1.19 进展与未来方向/挑战

未来研究集中在利用microRNA谱和遗传标记进行早期诊断和监测，应用人工智能和机器学习模型提高诊断准确性，利用干细胞模型和再生医学研究发病机制并探索功能恢复的可能性。缺乏统一的诊断标准是当前挑战之一。

结论

桥本甲状腺炎是一种复杂的器官特异性自身免疫性疾病，其发病涉及遗传、免疫、环境、表观遗传和微生物群等多方面因素的相互作用。对发病机制的深入理解有助于开发新的诊断标志物和靶向治疗策略，最终改善患者预后。未来的研究方向在于整合多组学数据，阐明分子网络，并推动个体化精准医疗的发展。