LPCAT3参与的磷脂和脂质筏的重塑对于血管促炎信号传导以及动脉粥样硬化的发生至关重要

《Inflammation Research》：LPCAT3—dependent remodeling of the phospholipids and lipid rafts is essential for vascular proinflammatory signaling and the development of atherosclerosis

LPCAT3通过调控脂筏重塑介导TNFα信号传导和血管炎症，靶向沉默联合EPA/DHA治疗显著抑制动脉粥样硬化斑块形成。

　　

摘要

背景

溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）在通过结合花生四烯酸（ARA；20:4）来重塑膜中的磷脂方面起着关键作用。由ARA衍生的二十烷酸类物质会加剧白细胞粘附、炎症、血管功能障碍、血栓形成和动脉粥样硬化。本研究发现，LPCAT3调节脂质筏的形成，并对细胞因子信号传导所必需的脂质筏组装和组织过程有贡献。

方法

利用RNA干扰技术（RNAi）在内皮细胞中沉默LPCAT3基因；增加细胞内EPA和DHA的含量；分离脂质筏并分析促炎信号分子；在小鼠体内诱导饮食性动脉粥样硬化；使用LPCAT3 siRNA脂质纳米颗粒联合EPA和DHA进行治疗。

结果

RNAi沉默LPCAT3基因可抑制TNFα诱导的TNFR1信号复合体向脂质筏的转移及其泛素化。这导致NF-κB激活减弱、细胞粘附分子和细胞因子的合成减少、白细胞粘附降低、血管通透性改善以及内皮功能障碍减轻。有趣的是，抑制LPCAT3后，PC和PE中的EPA和DHA含量显著增加，而ARA含量减少，从而可能降低了血管内皮中由ARA衍生的二十烷酸类物质的水平。在高脂饮食的小鼠中，治疗性给予LPCAT3 siRNA脂质纳米颗粒显著降低了血浆葡萄糖和胰岛素水平、减少了促炎细胞因子和二十烷酸类物质的含量，并减轻了主动脉中的斑块形成。LPCAT3 siRNA脂质纳米颗粒与EPA/DHA联合使用后，显著提高了心脏组织中EPA/DHA的含量，并阻断了小鼠的斑块形成。

结论

我们的数据表明，LPCAT3参与的脂质筏重塑对于TNF诱导的信号转导、NF-κB激活和血管炎症过程至关重要。使用LPCAT3 siRNA脂质纳米颗粒联合EPA/DHA进行治疗是防治动脉粥样硬化的有效策略。