克拉屈滨治疗多发性硬化的上市后安全性谱：基于FAERS数据库的不均衡性分析

《International Journal of Clinical Pharmacy》：Post-marketing safety profile of cladribine in multiple sclerosis: a disproportionality analysis based on the FDA adverse event reporting system

本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）等四种不均衡性分析方法，系统评估了克拉屈滨治疗多发性硬化（MS）的不良事件（AEs）风险。研究发现113个显著信号，不仅证实了淋巴细胞减少、肺炎等已知风险，还首次揭示了类风湿关节炎、甲状腺功能减退等未预期风险。时间分布分析显示不良事件中位发生时间为152天，早期风险高峰出现在治疗首月（28.18%）。研究为临床安全用药提供了重要循证依据。

　　

在神经免疫疾病领域，多发性硬化（MS）作为一种慢性炎症性疾病，严重影响着青壮年的生活质量和社会功能。其中复发缓解型MS（RRMS）约占初诊病例的80%-90%，成为疾病修饰治疗（DMT）的重点关注对象。克拉屈滨作为一种新型免疫重建疗法（IRT），通过选择性耗竭自体反应性B细胞和T细胞，实现长期免疫调节，其独特的"治疗间歇期"优势备受关注。然而，这种强效免疫调节特性也伴随着潜在的系统性安全风险，特别是真实世界中的安全性数据仍显不足。

传统临床研究虽然证实淋巴细胞减少是克拉屈滨最显著的不良反应，但针对其他潜在风险的证据有限。近年来，基于自发报告系统的研究提示该药可能增加带状疱疹风险，并存在肝胆系统安全性问题。然而，这些研究多聚焦于特定风险，缺乏全面系统的安全性评估。意大利药物监测数据库的分析虽涉及多种MS疗法，但对克拉屈滨的专门探讨有限，且样本量较小。这种证据空白促使研究人员转向大规模真实世界数据，以期全面揭示克拉屈滨的安全性特征。

为填补这一知识空白，研究团队利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）这一重要的上市后安全监测数据库，开展了一项系统的药物警戒研究。通过分析2019年第一季度至2024年第三季度期间4833份克拉屈滨相关报告，研究人员采用多种不均衡性分析方法，全面评估了该药在MS治疗中的安全性特征，相关成果发表于《International Journal of Clinical Pharmacy》。

研究主要采用了四种不均衡性分析方法（报告比值比ROR、比例报告比PRR、贝叶斯置信传播神经网络BCPNN和经验贝叶斯几何均值EBGM）进行信号检测，同时运用韦伯分布模型分析不良事件发生时间特征，并通过分层分析探讨性别和年龄对风险的影响。数据来源于FAERS数据库的多个子文件，包括人口统计学信息、药物信息、不良事件报告等，所有不良事件均采用MedDRA 27.1术语集进行编码。

研究结果

一般特征分析

从克拉屈滨获得美国FDA批准用于MS治疗的2019年第一季度至2024年第三季度，共识别出4833份以克拉屈滨为主要怀疑药物的报告。女性患者占比显著（75.8%），主要年龄层为18-64.9岁（53.7%）。报告来源以美国为主（59.3%），消费者（63.0%）和医生（23.5%）是主要报告者。严重结局占63.0%，包括132例死亡（2.7%）和919例住院治疗（19.0%）。

不均衡性分析结果

研究共识别出113个满足所有四种算法标准的显著不良事件信号。血液和淋巴系统 disorders 最为突出，淋巴细胞计数下降（ROR 6.34）、白细胞计数下降（ROR 3.82）和肺炎（ROR 2.85）是报告最频繁的事件。按信号强度排名，前五位分别为百日咳（ROR 22.94）、多关节炎（ROR 16.25）、妊娠并发症（ROR 16.25）、痛经（ROR 13.82）和病毒性肺炎（ROR 12.64）。

研究不仅验证了药品说明书已列明的风险，如淋巴细胞减少、药物性肝损伤等，还发现了多个未预期信号：低钾血症（ROR 3.15）、甲状腺功能减退（ROR 5.04）、自身免疫性甲状腺炎（ROR 4.29）、格雷夫斯病（ROR 10.40）、眼出血（ROR 6.88）、葡萄膜炎（ROR 4.86）、视网膜脱离（ROR 4.37）、刺激无反应（ROR 4.61）、脑水肿（ROR 6.12）、急性心肌梗死（ROR 3.70）和完成自杀（ROR 7.46）等。

分层分析发现

性别分层分析显示，女性更易出现恶心、脱发和偏头痛，而男性则更容易出现步态障碍和败血症。年龄分层分析表明，65岁及以上患者面临白细胞减少和尿路感染的更高风险，而18-64.9岁患者更易出现恶心等反应。

时间分布特征

在1125份提供发生时间信息的报告中，不良事件中位发生时间为152天（IQR 27-385）。治疗首月报告比例最高（28.18%），随后逐渐下降。韦伯分布分析显示形状参数为0.72（95% CI 0.68-0.75），表明风险早期集中发生的特征。

与芬戈莫德的比较

与另一种口服MS治疗药物芬戈莫德的比较发现，两者均显示血液学毒性信号，但芬戈莫德与黄斑水肿、皮肤血管瘤等眼部及皮肤 disorders 关联更强，而克拉屈滨则与更广泛的感染风险相关。

敏感性分析

排除高风险合并用药和仅限于医疗专业人员报告的两项敏感性分析均证实了主要结果的稳健性，所有初始信号在排除合并用药后仍保持显著，34个信号在医疗专业人员 subgroup 中继续显示显著性。

讨论与结论

本研究通过大规模真实世界数据证实了克拉屈滨已知的血液学毒性风险，特别是淋巴细胞减少这一特征性不良反应。作为一种嘌呤类似物，克拉屈滨能够抵抗腺苷脱氨酶介导的降解，在淋巴细胞内大量积累，通过破坏DNA复制和修复过程诱导淋巴细胞凋亡。这种机制与其治疗作用密切相关，因为有效的DMT通常需要耗竭记忆B细胞，而这种耗竭程度与治疗效果相关。

研究发现的肺炎风险与药物引起的严重淋巴细胞减少（ALC<0.5×10⁹ cells/L）相关，但与其他人群相比严重程度未见显著差异，这可能得益于克拉屈滨独特的免疫重建特性，能够在耗竭特定淋巴细胞亚群的同时维持免疫平衡。这一特点在COVID-19大流行期间显示出特殊的临床价值。

值得注意的是，本研究发现的药物性肝损伤信号与欧洲自发报告数据库结果一致，但与早期临床试验中低肝毒性风险的报道形成对比。这种差异可能源于克拉屈滨主要经肾脏排泄的药代动力学特性，以及临床试验样本量有限和观察时间较短的限制。

关于妊娠期安全性，研究检测到早产和妊娠并发症的显著信号，这与药品黑框警告内容相符。然而，大多数信号来源于消费者自发报告，可能存在非医疗事件误分类或混杂因素，需要谨慎解读。动物研究表明克拉屈滨不影响雌性生育力，但可导致雄性生殖细胞可逆性损伤，并在小鼠和兔子胚胎发育研究中显示致畸作用。

对于未预期的信号，如类风湿关节炎和多关节炎，可能与淋巴细胞减少引起的免疫系统失衡有关。值得注意的是，克拉屈滨曾用于难治性类风湿关节炎的研究，低剂量（0.05 mg/kg/周）可选择性降低T、B细胞数量同时维持自然杀伤（NK）细胞正常水平，有效缓解关节症状。然而，较高剂量可能导致广泛淋巴细胞耗竭，破坏免疫平衡并触发促炎因子释放，这可能是关节相关不良反应的潜在机制。

其他未预期事件的机制尚不明确：低钾血症可能与药物引起的呕吐导致的电解质失衡有关；甲状腺功能减退和急性心肌梗死风险增加可能与MS疾病进展中的自身免疫异常相关；眼部病变可能源于MS中视觉传入和动眼系统的直接受累，或视神经的神经炎症损伤；脑水肿风险与MS早期炎症破坏血脑屏障密切相关；完成自杀风险则需要关注MS患者本身较高的自杀率，强调治疗期间心理健康评估的重要性。

性别和年龄差异反映了MS疾病的异质性特征。女性更高的脱发和偏头痛报告可能与社会心理因素和报告行为差异相关，而男性更高的步态障碍和败血症风险可能与更快的疾病进展和更严重的临床恶化有关。老年患者更高的白细胞减少风险与年龄相关的克拉屈滨肾脏清除率下降和造血干细胞功能受损相符，尿路感染风险增加则与合并症、医源性因素和药物可能对尿路上皮屏障的损伤有关。

时间分布分析揭示了克拉屈滨不良事件的独特时间模式，早期风险高峰出现在治疗首月，强调从治疗开始就需要加强安全监测的重要性。与芬戈莫德的比较进一步凸显了不同MS治疗药物的安全性特征差异，为临床个体化治疗选择提供了依据。

本研究通过系统分析完善了对克拉屈滨安全性的认识，发现的未预期风险信号值得进一步机制研究证实。这些发现为临床医生制定风险最小化策略、促进合理用药提供了重要证据，强调需要基于患者特征实施个体化监测方案。