直肠原发性血管母细胞瘤：罕见病例报告及TSC/SDH/PTEN基因突变特征分析

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Primary hemangioblastoma of rectum: a rare case report and review of literature

本刊推荐：为解决胃肠道罕见肿瘤诊断难题，研究人员开展直肠原发性血管母细胞瘤（HB）病例研究。通过整合结肠镜、组织病理学与二代测序（NGS）技术，发现该非VHL相关HB存在TSC/mTOR通路基因突变，为散发性HB的分子机制提供了新视角，对消化道黏膜下病变的鉴别诊断具有重要临床意义。

　　

在肿瘤诊断的浩瀚星海中，神经系统外的血管母细胞瘤（Hemangioblastoma, HB）犹如隐匿的暗物质般罕见。这种通常栖息于小脑的良性肿瘤，一旦出现在胃肠道便成为诊断迷宫中的幽灵。既往文献记载的4例胃肠HB病例，如同散落的拼图难以勾勒全貌。更令人困惑的是，约30%的HB病例与冯·希佩尔-林道（Von Hippel-Lindau, VHL）综合征相关，但多数散发型病例的分子机制仍笼罩在迷雾中。

当59岁女性患者因排便习惯改变就诊时，结肠镜发现的直肠黏膜下病变揭开了这场诊断探险的序幕。陆军军医大学郑爱平等研究者通过多学科协作，在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》报道了这例突破常规认知的病例。肿瘤虽小（1.2×0.8×0.8厘米），却蕴含着重要的科学发现：组织学显示薄壁血管网间散布着泡沫样肿瘤细胞，免疫组化D2-40阳性和β-连环蛋白（β-catenin）膜阳性表达模式，尤其值得注意的是二代测序（Next Generation Sequencing, NGS）揭示了VHL基因野生型背景下的TSC1、SDHD、PTEN等基因突变。这些分子足迹如同密码般指向mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路异常，为散发性HB的发病机制提供了新的解释维度。

关键技术方法

研究采用内镜黏膜下剥离术（ESD）获取直肠病变组织，通过组织病理学检查和免疫组织化学（IHC）染色进行初步诊断。利用荧光原位杂交（FISH）排除MDM2基因扩增，采用液相探针杂交捕获技术对石蜡包埋组织进行122基因Panel的NGS检测，结合KEGG通路分析突变基因功能聚类。

病理特征

镜下观察显示肿瘤主要位于黏膜下层，由大小不等的多边形上皮样细胞和丰富血管网络构成。肿瘤细胞胞质轻度嗜酸性伴微空泡化，核异型性轻微，未见病理性核分裂。免疫表型显示D2-40弥漫阳性，而细胞角蛋白（CK）、CA9、HMB45等标志物均为阴性，这种独特的免疫谱系有效排除了转移性透明细胞肾细胞癌（CCRCC）、胃肠道间质瘤（GIST）等鉴别诊断。

分子遗传学发现

NGS检测揭示前20位高频突变基因包括RHOA、NF1、SDHD、PTEN、TSC1等。KEGG通路分析显示这些基因显著富集于EGFR（表皮生长因子受体）和mTOR信号通路。特别值得注意的是TSC（结节性硬化复合物相关基因）、SDH（琥珀酸脱氢酶）和PTEN（第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因）的突变，这些基因分别通过调控mTOR通路、引起琥珀酸积聚和影响HIF-1（缺氧诱导因子-1）稳定性，共同构成HB发展的潜在分子基础。

文献系统回顾

对PubM^ed等数据库的系统检索证实，该病例是全球第5例胃肠道HB报道。综合既往病例分析显示，肠道HB好发于成年人，临床表现无特异性，内镜下多呈黏膜下隆起。组织学特征包括圆形或多边形上皮样细胞伴微空泡变，穿插丰富血管网络，核分裂象罕见。虽然抑制素（inhibin）表达具有诊断价值，但本案例表明D2-40阳性可作为重要补充标志物。

诊断与鉴别诊断

直肠HB需与血管瘤、淋巴管瘤、神经内分泌肿瘤、转移性CCRCC、血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）、GIST和高分化脂肪肉瘤（WDL）等鉴别。关键区分点在于HB特有的双相性组织学结构——微空泡肿瘤细胞与毛细血管网交织，辅以特异性免疫组化标志物（D2-40+/inhibin±）和分子特征。

本研究的重要意义在于首次系统描绘了直肠HB的完整病理图谱，并揭示TSC/SDH/PTEN基因突变组合可能构成散发性HB的新型分子标志。这些发现不仅为罕见部位HB的诊断提供了金标准参照，更通过多组学数据整合，为开发针对mTOR通路的靶向治疗策略奠定了理论基础。正如研究者所言，这例"基因突变签名"的发现，需要更大规模的多中心研究予以验证，或许将重新定义我们对这类神秘肿瘤的认知边界。